Сенная площадь с первых дней существования Петербурга была складом сельских произведений, ввозимых по Московской дороге (ныне Московский проспект); она находилась на рубеже города. Крестьяне, въезжая в Петербург, останавливались прямо на площади и продавали здесь сено, солому, овес, телят, баранов и куриц. От имени первого продукта площадь и названа Сенной. При Екатерине II площадь была занята исключительно продажею сена.
В старину дома на Сенной заселялись исключительно евреями. Во время, когда они не приписывались ни к одному из торговых сословий и не были обложены никакими податями, евреи быстро богатели и стали заниматься ростовщичеством (предоставление денег в долг с условием их возврата с процентами). Когда вышло положение об евреях (1804 г.), им пришлось приписываться в городские сословия. Большая часть еврейских семейств оставила столицу, и, следовательно, Сенную площадь.
Недалеко от Сенной площади находился дом Таирова (Садовая, 27), названного по фамилии крупного домовладельца. В первой половине XIX века в этом доме была устроена больница для холерных больных во время эпидемии холеры. В условиях карантийных ограничений усугубилось бесправное положение простого люда. Начался "холерный бунт", во время которого взбунтовавшиеся люди выбрасывали на улицу докторов из окон больницы.
В середине XVIII на Сенной площади была построена каменная церковь Успения Пресвятой Богородицы, которую в народе стали называть церковь Спаса на Сенной. Храм был очень большим и мог вмещать в себя до 5 тысяч верующих, а по высоте был второй доминантой в городе (после Петропавловского собора). В XIX веке храм трижды перестраивался, а в 1961 году из-за необходимости строительства вестибюля станции метро было принято решение разрушить храм. С него сняли купола, а затем взорвали.
Также Сенная площадь является сердцем романа "Преступление и Наказание" Ф. М. Достоевского. Все события романа разворачиваются неподалеку и на самой площади. Именно на Сенной площади Раскольников услышал, что "завтра, ровно в семь вечера", старуха-процентщица останется дома одна. И именно на этой площади Раскольникова посетила мысль об убийстве, а в конце романа он покается именно на Сенной площади: «Все разом в нем размягчилось, и хлынули слезы. Как стоял, так и упал он на землю…Он стал на колени среди площади, поклонился до земли и поцеловал эту грязную землю с наслаждением и счастьем…»