Смит начала карьеру как модель-подросток[2]. Она переехала в Лос-Анджелес и планировала сниматься в рекламе, чтобы оплачивать учёбу в Калифорнийском университете. Она появилась в рекламе HBO во время Супербоула, благодаря чему её нашёл агент и предложил попробовать себя в актёрской профессии[2].
В 1996 году Смит сыграла бывшую девушку главного героя в фильме «Джерри Магуайер»[3]. Она наиболее известна по роли Мэри Винчестер в телесериале «Сверхъестественное»[2][4][5]. Она также исполнила роль Сары Леннокс, жены капитана Уильяма Леннокса (Джош Дюамель) в фильме «Трансформеры»[2]. Смит сыграла в большом количестве телесериалов, среди которых «Риццоли и Айлс» и «Мыслить как преступник»[3].
