Почти 60 лет назад талидомид назначался для лечения утреннего недомогания у беременных женщин. За этим последовала крупнейшая техногенная медицинская катастрофа из всех, что когда-либо случились, когда более 10 000 детей родились с целым рядом тяжелых и изнурительных пороков развития. Несмотря на это, в настоящее время препарат успешно применяется для лечения ряда заболеваний у взрослых, включая множественную миелому и осложнения проказы. К сожалению, в Бразилии было выявлено новое поколение поврежденных талидомидом детей. Тем не менее, как талидомид вызвал свои разрушительные эффекты в формирующемся зародыше, остаётся неясным. Тем не менее, исследования последних нескольких лет значительно расширили наше понимание молекулярных механизмов лекарственного средства. В этом обзоре будут рассмотрены история применения препарата, а также диапазон и тип ущерба, причиненного препаратом, и наметить механизмы действия, которые употребляет наркотик, включая последние молекулярные достижения и новые открытия. Также обсуждаются некоторые из оставшихся проблем, с которыми сталкиваются биологи талидомид.
Часть первая: история и талидомидная эмбриопатия
Талидомид был выпущен в конце 1950-х годов немецкой фармацевтической компанией Chemie-Grunenthal в качестве не вызывающего привыкания, не-барбитуратного (не являющегося производным барбитуратов, но связывающегося с те же сайтом, что и барбитураты) седативного средства (рис. 1). Талидомид был очень эффективным, и было быстро обнаружено, что он также является эффективным противорвотным средством, после чего он активно использовался для лечения утренней тошноты у беременных женщин. Талидомид продавался и распространялся в 46 странах мира под разными названиями. Например, препарат был известен как Distaval в Великобритании и Австралии, но назывался Softenon в Европе и Contergan в Германии. Талидомид стал одним из самых продаваемых препаратов в мире, широко рекламировался и заявлялся как абсолютно безопасный вплоть до его полного запрета в ноябре 1961 года. Действительно, образцы упаковок препарата были розданы врачам для бесплатного распространения среди пациенток, страдающих утренней тошнотой. Точное число женщин, получавших препарат, никогда не будет известно.
Структура талидомидных энантиомеров и упаковка. A: Талидомид является стереоизомером и может существовать в двух энантиомерных состояниях, в зависимости от состояния хирального углерода (см. Звездочку), что позволяет каждой форме иметь несколько разные структурные фрагменты. Оба энантиомера, R и S, могут быстро преобразовываться друг в друга (рацемизироваться) в жидкостях организма и тканях и формировать равные концентрации каждой формы. B: Талидомид продавался/распространялся как рацемическая смесь обоих энантиомеров и назывался «Distaval» в Великобритании. Эти изображения взяты из фактического пакета «Distaval», который был взят из образца врача и передан женщинам на ранних сроках беременности. Обратите внимание на рекомендации по безопасности на упаковке.
Вскоре после выпуска талидомида появились сообщения о пациентах с периферической невропатией, развившейся после приема препарата. Также поступали сообщения о серьёзных врожденных дефектах, затрагивающих несколько систем организма, которые изначально не были связаны с талидомидом. И лишь в 1961 году два независимых врача-клинициста (Lenz в Германии и McBride в Австралии) подтвердили, что талидомид стал причиной крупнейшей в истории антропогенной медицинской катастрофы в истории с огромным количеством (более 10 000) тяжелых врожденных пороков развития у детей. Кроме того, поступали сообщения о росте числа выкидышей за этот период.
Впоследствии талидомид в ноябре 1961 года был выведен из Великобритании и к 1962 году из большей части мира. В результате заболеваемость и возникновение этих тяжёлых врожденных пороков не было замечено.
Вопрос о том, можно ли было бы предотвратить эту катастрофу, остается неясным. Упаковка и информация о противопоказаниях лекарственных средств была минимальной по сравнению с тем, как они продаются сегодня. Что еще более важно, состояние тестирования фармпрепаратов в 1950-х и 1960-х годах значительно отличалось от сегодняшних стандартов. По словам Грюненталя, тестирование талидомида проводилось по стандартам того времени. Спорным остаётся вопрос о том, какие именно испытания были проведены и, что не менее важно, когда Грюненталь узнал о том, что талидомид является человеческим тератогеном, и можно ли было предотвратить катастрофу раньше.
Талидомид не был одобрен или лицензирован для использования в США между 1957 и 1962 годами, несмотря на давление. Врач FDA Фрэнсис Келси, ответственная за утверждение лицензий, выразила обеспокоенность по поводу безопасности препарата, учитывая сообщения о периферической невропатии у пациентов, принимающих препарат, но также была обеспокоена последствиями во время беременности. Впоследствии президент Джон Ф. Кеннеди вручил д-ру Келси премию Президента за выдающиеся заслуги на федеральной гражданской службе за предотвращение вызванной талидомидом катастрофы в США.
Талидомидная катастрофа полностью изменила способ тестирования лекарств. Фактически, статьи, написанные доктором Фрэнсис Келси, заложили основу современных методов тестирования фармпрепаратов. Более того, катастрофа с талидомидом впервые продемонстрировала существование видовых различий в реакции на лекарственные средства. Мыши, традиционно используемые для скрининга на действие лекарств, менее чувствительны к талидомиду, чем другие виды, такие как приматы, кролики и т.д. Почему мыши менее чувствительны к препарату, остаётся неясным. После катастрофы политика скрининга лекарственных средств изменилась и теперь включает в себя несколько видов, а также тесты in vitro, и повторения катастрофы не было.
Доказательства того, что талидомид вызывает врожденные пороки развития, теперь несомненны. Было доказано, что многие виды животных, в том числе приматы, кролики, броненосцы, сумчатые, хомяки, курицы, медузы, морские рыбы, гидры и даже бактерии подвержены воздействию талидомида. Катастрофа 1957-1961 годов с талидомидом впервые показала, что существуют видовые различия в реакции на лекарства.
Как ни странно, ни один человек, ни сам Грюненталь не были успешно привлечены к ответственности за это бедствие. Поступают сообщения о том, что Грюненталь, возможно, заключил соглашение с правительством Германии и федеральной прокуратурой Германии об отмене уголовного преследования в отношении них. Потребовалось время до 2012 года, прежде чем Грюненталь наконец принёс "извинения", хоть так и не взял на себя ответственность, да и пострадавшие от талидомида за пределами Германии до сих пор не получили компенсации. Грюненталь больше не производит талидомид, но сегодня является одной из крупнейших фармацевтических компаний в мире, производящих обезболивающие средства.
Выжившие после катастрофы с талидомидом страдают тяжелыми пороками развития, и многие из них сталкиваются с такими проблемами раннего возраста, как остеоартрит, проблема с подвижностью суставов и коронарная болезнь сердца. В некоторых странах распространители этого препарата, например, дистилляторы в Великобритании и Австралии (ныне Diageo), были привлечены к ответственности за причиненный им ущерб. От таких дистрибьюторов была получена компенсация. Кроме того, правительство оказывает поддержку лицам, пережившим трагические инциденты. Однако объем поддержки в разных странах неодинаков.
