Поскольку злокачественные клетки очень часто маскируются под здоровые клетки организма, наша иммунная система преимущественно бывает к ним толерантна и не идентифицирует их как чужеродных агентов.
CAR-T терапия успешна в борьбе против #рака крови , в частности отдельных видов лейкемии и лимфомы. Ее терапевтическое действие основано на присоединении фрагментов антител к белку CD19 на поверхности злокачественных клеток. Фрагменты антител связаны со специальными сигнализирующими молекулами, которые активируют Т-клетки и заставляют их атаковать и уничтожать рак.
CAR-T терапия, однако, является менее эффективной в борьбе против плотных опухолей (solid tumors), поскольку обычно на их поверхности нет молекул, которые являются уникальными для рака и не встречаются в нормальной ткани. В сочетании с комплексной матрицей, на которой растут раковые клетки, это очень затрудняет иммунную терапию плотных опухолей.
Один из способов преодолеть этот вызов — поражать белки, экспрессия которых происходит не на поверхности, а внутри клетки, и которые Т-клетки могли бы распознавать. Эти белковые фрагменты называются пептидами, они способны присоединяться к белковым структурам на поверхности клетки, называемых основными антигенами гистосовместимости (MHC), которые по-разному реагируют на собственные и чужеродные пептиды и, следовательно, позволяют Т-клеткам различать друзей и врагов.
Т-клетки являются одновременно зондами и истребителями. Они постоянно циркулируют по телу и с помощью рецепторов TCR (T-cells receptors) присоединяются к пептидам на поверхности клеток, которые принадлежат чужеродным организмам — например, бактериям и вирусам. Если клетка заражена, частицы белка этих организмов связываются с MHC и попадают на ее поверхность, где эту клетку и атакуют Т-клетки.
Однако белки раковых клеток очень похожи на собственные белки организма, что позволяет им обходить его иммунную защиту. Когда в раковых клетках наступают мутации, у них иногда возникают аберрантные пептиды, которые могут присоединяться к TCR, но очень часто злокачественные клетки «отключают » Т-клетки, вмешиваясь в молекулярную сеть, которая регулирует их функционирование.
Сегодня компании изучают способы увеличения количества TCR, которые естественно встречаются в организме, и научить их поражать плотные опухоли. В частности, изучают вариант инженерии TCR, чтобы они смогли легче идентифицировать и присоединяться к пептидам раковых клеток. Эти модифицированные TCR, например, можно ввести в Т-клетки пациента.
Американская компания Adaptimmune, например, использует уникальную платформу SPEAR, «специфический пептид с улучшенным аффинным рецептором »), которая позволяет видоизменить TCR так, чтобы они смогли распознавать и поражать раковые белки в плотных опухолях. #Терапия SPEAR Т-клетками против белка NY-ESO доказала свою эффективность во время лечения двух типов сарком, с которыми чрезвычайно трудно бороться другими методами.
На терапию TCR сегодня возложены большие надежды, ведь многие плотные опухоли возвращаются и становятся неизлечимыми. Именно поэтому #Adaptimmune проводит клинические испытания с многими видами видоизмененных TCR среди разнообразных опухолей. Компания также исследует TCR следующего поколения, «вооруженных » молекулами, что еще больше совершенствует их способность поражать плотные опухоли.