Неожиданный ранний звонок из больницы никогда не бывает хорошей новостью. Когда Джой Джонсон ответила, ее первой мыслью было то, что Шарон Бирзер, ее партнер 15 лет, умерла. Ее страх усиливался голосом на другом конце, отказывающимся подтвердить или опровергнуть это. Просто «войди и поговори с одним из докторов», - вспоминает она голос.
Джонсон знал, что это реальная возможность. Несколькими неделями ранее она и Бирзер сидели в экзаменационной комнате специалиста по лимфоме в Стэнфордском университете. Рак Бирцера быстро рос и быстро - сначала во время одного вида химиотерапии, а затем через второй. Вне стандартных вариантов местный онколог Бирцера направил ее на новое лечение, называемое Т-клеточной терапией химерным рецептором антигена - или CAR-T. Бирзер и Джонсон знали, что лечение было рискованным. Их предупредили, что есть вероятность смерти. Был также шанс серьезных осложнений, таких как полиорганная недостаточность и неврологические нарушения. Но это все равно, что предупредить тонущего человека, что у ее спасательной шлюпки могут быть проблемы. Без лечения вероятность смерти Бирцера была почти наверняка. Она подписала форму согласия.
Рано утром Джонсон повесил трубку и помчался в больницу. Она встретилась с доктором и двумя священниками в комнате без окон в онкологическом отделении, где со стен улыбались счастливые фотографии «выпускников», больных раком. Все хуже и хуже, подумал Джонсон. Когда она помнит это, доктор пролистал график того, что произошло в течение 10 минут, объяснив, как Бирзер становилась все хуже и хуже, прежде чем Джонсон прервал мысль, разделяющую ее мир на две части: «Мне нужно, чтобы вы сказали мне, жива она или мертва «.
Бирзер не был мертв. Но она была далеко не в порядке. Тяжелое испытание началось с того, что Бирзер говорил тарабарщину. Затем начались судороги, настолько сильные, что было опасение, что она не сможет дышать самостоятельно. Когда потребовалось несколько различных лекарств, чтобы остановить захват Бирзер, ее доктора успокоили ее, поставили дыхательную трубку в горло и подключили ее к вентилятору. Теперь она была без сознания и в реанимации (ОИТ).
Бирзер был одним из первых пациентов, получавших CAR-T, радикально новую терапию для лечения рака. Это включало удаление собственной крови Бирцер, фильтрацию иммунных клеток, называемых Т-клетками, и генетическую инженерию этих клеток для распознавания и нападения на ее лимфому. CAR-T вошел в историю в 2017 году как первая FDA-одобренная генная терапия для лечения любых заболеваний. После трех-шести месяцев наблюдения испытания, которые привели к одобрению, показали частоту ответа 80% и выше при агрессивных лейкозах и лимфомах, которые сопротивлялись химиотерапии. Пациенты на грани смерти возвращались к жизни.
Это то, что я часто мечтаю увидеть, но редко делаю. Как врач, который лечит рак, я много думаю о том, как создать новые методы лечения для моих пациентов. Я никогда не хочу давать ложную надежду. Но неопределенность, присущая моей области, также предостерегает меня от преждевременного закрытия двери для оптимизма. Мы считаем гордостью тот факт, что ни одна область медицины не развивается так быстро, как рак - FDA утверждает десятки новых методов лечения в год. Одна из моих самых больших проблем заключается в том, чтобы быть в курсе всех разработок и дразнить друг друга, что должно - и не должно - изменить мою практику. Я часто являюсь посредником для своих пациентов, смягчая теоретические обещания повседневным реализмом. Чтобы принять результаты исследований в медицинской практике, я предпочитаю медленные шаги, показывающие мне доказательство концепции, безопасности и эффективности.
CAR-T, почти три десятилетия в разработке, систематически устранял эти препятствия. Продукт не только работал, его подход был также уникальным среди методов лечения рака. В отличие от наших обычных достижений, речь шла не о назначении старого лекарства от нового заболевания или о смешивании известных лекарств. CAR-T даже не наркотик. Это единовременное вливание, дающее человеку лучшую версию ее собственной иммунной системы. Когда FDA одобрило его использование, вопрос был не в том, будет ли задействована моя больница, а в том, как мы можем оставаться впереди. Мы были не одни.
Сегодня два утвержденных FDA препарата CAR-T под названием Kymriah и Yescarta доступны более чем в 100 больницах США. Сотни клинических испытаний связаны с дозировкой, популяциями пациентов и типами рака. Некоторые медицинские центры производят клетки на месте.
FDA одобрило CAR-T с программой безопасности лекарств, которая называется Стратегия оценки риска и снижения рисков (REMS). Поскольку я заботился об этих пациентах, я быстро понял проблемы FDA. Из 10 или около того пациентов, которых я лечил, более чем у половины развились странные неврологические побочные эффекты - от головных болей до затруднений в речи, от судорог до падения без сознания. Мы изо всех сил пытались научиться управлять побочными эффектами в режиме реального времени.
Джонсон и Бирзер, к которым я не относился лично, но подробно говорил с этим эссе, понимали это лучше, чем большинство. Оба работали в контроле качества банка крови и были с медицинской точки зрения более опытными, чем средний пациент. Они приняли медицинскую систему с кривой обучения. Им было хорошо слышать «Я не знаю». Записаться на первоклассное лечение означало отправиться в поездку. Повороты и удары были номиналом для курса.
Рак по определению означает, что внутри что-то пошло не так - клетка сработала и размножилась. Философия борьбы с раком, по большей части, заключалась в создании и применении методов лечения вне организма. Вот как мы подошли к наиболее распространенным современным подходам: химиотерапия (введение лекарств для уничтожения рака), облучение (использование высокоэнергетических лучей для уничтожения рака) и хирургическое вмешательство (удаление рака с помощью скальпеля и других инструментов). Затем последовала генетическая революция с упором на создание лекарств, которые нацелены на точную генетическую мутацию, отделяющую раковую клетку от нормальной. Но рак генетически сложен, с легионами мутаций и талантом для разработки новых. Редко иметь такую волшебную пулю.
За последнее десятилетие наш подход изменился. Вместо того, чтобы бороться с раком извне, мы все больше и больше вмешиваемся. Человеческое тело уже прекрасно оборудовано для распознавания и нападения на захватчиков, от простуды до пищевого отравления, даже если захватчики - те, кого тело никогда раньше не видело. Рак тоже не принадлежит. Но так как раковые клетки происходят от нормальных клеток, они разработали умные маскировки, чтобы обмануть и уклониться от иммунной системы. Нобелевская премия 2018 года в области физиологии и медицины была присуждена двум исследователям за их работу в области иммунотерапии, класс лекарств, предназначенных для уничтожения камуфляжа и восстановления верха иммунной системы. Однажды я наблюдал, как один из онкологов описывает пациенту: «Я не лечу тебя. Вы лечите себя.
Что если бы мы могли пойти еще дальше? Что если бы мы могли генетически сконструировать собственные иммунные клетки пациента, чтобы определять и бороться с раком, как своего рода «лучшие хиты» генетической терапии и иммунотерапии?
Введите CAR-T. В технологии используются Т-клетки, которые похожи на вышибалы иммунной системы. Т-клетки обследуют организм и убедитесь, что все принадлежит. CAR-T включает в себя удаление Т-клеток человека из ее крови и использование обезоруженного вируса для доставки нового генетического материала в клетки. Новые гены, данные Т-клеткам, помогают им производить два типа белков. Первый - давший название технологии - это CAR, который сидит на поверхности Т-клеток и связывается с белком на поверхности опухолевых клеток, как замок и ключ. Второе служит толчком кофеина Т-клетки, побуждая его к активации. Как только генно-инженерная часть закончена, Т-клетки подталкиваются к размножению, будучи помещенными в качающееся устройство, которое питает их питательными веществами, фильтруя их отходы. Когда клетки достигают достаточно большого количества - типичная «доза» колеблется от сотен тысяч до сотен миллионов - они становятся достаточно грозными, чтобы вернуться к пациенту. Оказавшись внутри, рак провоцирует новые клетки к размножению еще больше. После одной недели типичное расширение означает умножение примерно в 1000 раз.
Практически это выглядит так: человек приходит на прием. У нее есть катетер, вставленный в вену, возможно, в ее руку или ее грудь, которая соединяется с большой, жужжащей машиной, которая втягивает ее кровь и разделяет ее на составляющие. Медицинская команда отложила Т-клетки, чтобы они замерзли, в то время как остальная кровь циркулирует обратно в пациента в замкнутом цикле. Затем больница отправляет замороженные клетки в штаб-квартиру соответствующей фармацевтической компании или доставляет их в лабораторию на месте, где оттаивание и производство занимает от нескольких дней до нескольких недель. Когда клетки готовы, пациент проходит около трех дней химиотерапии, чтобы убить как раковые, так и нормальные клетки, освобождая место для миллионов новых клеток и уничтожая нормальных иммунных игроков, которые могут поставить под угрозу их существование. Затем она отдыхает день или два.
* * *
Я помню, как впервые наблюдал, как пациент получает настой в день 0. Это было анти-климатическим. Весь процесс занял около 15 минут. Ячейки CAR-T невидимы невооруженным глазом, помещенные в небольшой пластиковый пакет с прозрачной жидкостью.
«Вот так?» - спросил мой пациент, когда медсестра сказала, что все кончено. Инфузионная часть проста. Трудная часть - это все, что будет дальше.
Как только клетки вошли, они не могут выключиться. То, что это может вызвать сопутствующий ущерб, было очевидно с самого начала. В 2009 году, работая параллельно с другими исследователями в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке и в Национальном институте рака в Мэриленде, онкологи из Университета Пенсильвании открыли клиническое испытание для CAR-T у пациентов с лейкемией человека. (Карл Джун, руководивший разработкой CAR-T, не ответил на просьбу Ундарка об интервью.) Из первых трех пациентов, получивших вливания CAR-T, двое достигли полной ремиссии - но чуть не умерли в процессе. Первым был отставной офицер исправительных учреждений по имени Билл Людвиг, у которого была чрезвычайно высокая температура, и у него случился полиорганный сбой, требующий времени в отделении интенсивной терапии. В то время медицинские бригады не знали, почему это происходит или как это остановить. Но время прошло. Людвиг поправился. Затем наступила действительно невероятная часть: его рак исчез.
Только при благотворительной поддержке судебное разбирательство закончилось без финансирования. Из подходящих пациентов, которых они намеревались лечить, врачи из Пенна лечили только трех. Поэтому они опубликовали результаты одного пациента в Медицинском журнале Новой Англии и в любом случае представили результаты всех трех пациентов, включая Людвига, на конференции по раку . Оттуда вливаются деньги. На основании результатов швейцарская фармацевтическая компания Novartis лицензировала права на терапию.
В следующем году шестилетняя Эмили Уайтхед оказалась на грани смерти, когда стала первым ребенком, получившим CAR-T. Она также сильно заболела в отделении интенсивной терапии, и ее рак также был в конечном итоге вылечен. Ее подкованные в средствах массовой информации родители помогли обнародовать ее историю, сделав ее автором плаката для CAR-T. В 2014 году FDA предоставило CAR-T революционное обозначение терапии, чтобы ускорить разработку чрезвычайно перспективных методов лечения. К 2017 году более масштабное исследование дало лечение 75 детям и молодым людям с типом лейкемии - острым лимфобластным лейкозом B-клеток - который не отвечал на химиотерапию. У восьмидесяти одного процента не было никаких признаков рака через три месяца.
В августе 2017 года FDA одобрило лечение CAR-T в качестве первой генной терапии в США. Решение было единодушным. Консультативный комитет по онкологическим препаратам, подразделение FDA, которое рассматривает новые препараты от рака, проголосовало 10 против нуля в пользу Kymriah. Члены комитета назвали ответы«Замечательные» и «потенциально меняющиеся парадигмы». Когда это объявление не состоялось, в медицинском образовательном центре Penn Medicine собралась толпа, состоящая из восторженных преподавателей и сотрудников. Там были баннеры и футболки. «Произошло удивительное событие» - таков был слоган над изображением героической Т-клетки. Два месяца спустя, в октябре 2017 года, FDA одобрило вторую композицию CAR-T под названием Yescarta от Kite Pharma, дочерней компании Gilead Sciences, для лечения агрессивного рака крови у взрослых, называемого диффузной крупной B-клеточной лимфомой, исследование которой было показала 54% полного ответа, что означает, что все признаки рака исчезли. В мае 2018 года Кимрия была одобрена для лечения взрослых с неходжкинской лимфомой.
В том же году Американское общество клинической онкологии назвало CAR-T достижением года, победив иммунотерапию, которая выиграла два года подряд. Когда я присутствовал на последнем собрании Американского общества гематологов в декабре 2018 года, CAR-T украл шоу. Попытка войти в переговоры CAR-T чувствовала себя подобно попытке сделать фотографию со знаменитостью. Запуск на пять минут позже одного сеанса означал столкновение с закрытыми дверями. Другие стояли только в комнате. С каждым слайдом становилось трудно видеть над морем смартфонов, делающих фотографии. На одном сеансе я нашел место рядом с онкологом из моей больницы, который лечил Бирцера. «Смотри», она подтолкнула меня. «Ты видишь все эти значки, не принадлежащие членам?» Я обернулся. Членами были такие же врачи, как мы, которые лечили рак крови. Я не мог представить, кто еще захочет быть здесь. «Кто они?» - спросил я. « Инвесторы," она сказала. Это было очевидно, когда она это сказала.
Для пациентов страшное слово «с» - рак. Для онкологов это лекарство. Когда пациенты спрашивают, я заметил, как мы мягко направляем разговор на более безопасный язык. Мы говорим о контроле рака. Излечение - опасное слово, используемое только тогда, когда прошло много времени от ее диагноза рака, и мы можем быть достаточно уверены, что оно прошло. Но эта линия произвольна. Мы празднуем терапию, которая добавляет недели или месяцы, потому что болезни являются отвратительными, биология разнообразна, и угроза рецидива надвигается. Я знаю, что онкологи - это группа умеренных людей, которые находят вдохновение в медленных, постепенных изменениях.
Это было совершенно другое. Это были пациенты, которые иначе умерли бы, и в исследованиях говорилось, что от 54 до 81 процента пациентов не имели рака при первоначальном наблюдении. При сканировании с помощью ПЭТ были обнаружены опухоли, которые растекались по всему телу. Биопсия костного мозга была четкой, даже самые чувствительные тесты не смогли обнаружить болезнь.
Бросалось страшное слово - могло ли это быть лекарством, которое мы всегда хотели?
* * *
Когда новое лекарство получает одобрение FDA, оно быстро внедряется в клиническую практику, часто с небольшими фанфарами. В рамках программы REMS по безопасности лекарств больницы, предлагающие CAR-T, были обязаны проходить специальную подготовку для мониторинга и контроля побочных эффектов. Поскольку больницы работали над созданием программ CAR-T, такие онкологи, как я, сделали слишком знакомый переход от нового пользователя к специалисту .
Это был май 2018 года, когда я прошел через отделение моей больницы и заботился о своих первых пациентах на CAR-T. Пройдя 24-часовую смену, я быстро понял, что буду ли я спать той ночью, зависит от того, сколько пациентов с CAR-T я покрывал. С каждым лечением казалось, что мы подливаем бензин в огонь иммунной системы пациентов. У некоторых развилась высокая температура, и их кровяное давление резко упало, имитируя серьезную инфекцию. Но не было никакой инфекции, чтобы быть найденным. Когда реанимация с использованием жидкостей не могла поддерживать кровяное давление моих пациентов, я отправил их в отделение интенсивной терапии, где им потребовалась интенсивная поддержка для подачи крови в их критические органы.
Теперь у нас есть название для этого эффекта - синдром высвобождения цитокинов, который встречается более чем у половины пациентов, получающих CAR-T, начиная с Людвига и Уайтхеда. Синдром является побочным повреждением иммунной системы в максимально возможной степени тревоги. Это было впервые замечено при других видах иммунотерапии, но CAR-T поднял свою серьезность на новый уровень. Обычно, начиная с недели после CAR-T, синдром высвобождения цитокинов может варьироваться от простых лихорадок до полиорганной недостаточности, поражающей печень, почки, сердце и многое другое. Активированные Т-клетки создают и привлекают других иммунных игроков, называемых цитокинами, для участия в битве. Затем цитокины рекрутируют больше иммунных клеток. В отличие от ранних испытаний в Пенне, у нас теперь есть два лекарства, чтобы ослабить эффект. Стероиды успокаивают иммунную систему в целом, в то время как препарат под названием тоцилизумаб,
За идеей тоцилизумаба стояла Fortuity: когда у Эмили Уайтхед, первого ребенка, получившего CAR-T, развился синдром высвобождения цитокинов, ее медицинская команда заметила, что в ее крови содержался высокий уровень цитокина, называемого интерлейкином 6. Карл Джун подумал о своей собственной дочери , который имел ювенильный ревматоидный артрит и принимал новое одобренное FDA лекарство, которое подавляло тот же цитокин. Команда попробовала препарат тоцилизумаб в Уайтхеде. Это сработало.
Тем не менее, мы были осторожны в наших ранних лечениях. Симптомы синдрома высвобождения цитокинов имитируют симптомы тяжелой инфекции. Если бы это была инфекция, лекарства, которые ослабляют иммунную систему пациента, были бы противоположностью того, что вы хотели бы дать. Была еще одна проблема: могут ли эти лекарства ослабить противораковую активность? Мы не знали. Всякий раз, когда у пациента с CAR-T поднималась температура, у меня возникал вопрос: это синдром выброса цитокинов или инфекция? Я часто играл безопасно и покрывал все основы, начиная антибиотики и стероиды одновременно. Это было нелогично, подобно давлению тепла и льда на растяжение или одновременному лечению пациента жидкостями и диуретиками.
Второй побочный эффект был еще страшнее: пациенты перестали говорить. Некоторые, как Шарон Бирзер, говорили на тарабарщине или имели сильные припадки. Некоторые вообще не могли взаимодействовать, не могли выполнять простые команды, такие как «сжать мои пальцы». Как? Почему? В больницах по всей стране нетронутые для когнитивных способностей люди, которые подписались на лечение своего рака, не могли спросить, что происходит.
Наши медсестры научились задавать стандартизированный список вопросов, чтобы уловить эффект, который мы назвали нейротоксичностью: где мы? Кто президент? Что такое 100 минус 10? Когда пациенты оценили эти тесты слишком низко, они позвали меня к постели.
В свою очередь, я сильно полагался на многослойный буклет, сделанный другими врачами, которые использовали CAR-T, который мы прикрепили к доске объявлений в рабочем кабинете наших врачей. Он содержал краткий график, в котором отмечалось, как оценивать степень тяжести и что делать дальше. Я пролистал страницы с яркой цветовой кодировкой, в которых говорилось, когда заказывать компьютерную томографию головы для выявления отека мозга, а когда размещать электроды для скальпа в поисках припадков. Тем временем у нас сформировались новые каналы связи. Поскольку я обычно вызывал горстку специалистов CAR-T в моей больнице среди ночи, образовались национальные консорциумы, где специалисты по всей стране делились своим опытом. По мере того, как мы подправляли инструкции, мы писали обновления в буклете ручкой.
Я хотел знать, был ли мой опыт представительным. Я натолкнулся на реферат и выступление на конференции, в котором рассказывалось о том, что случилось с 277 пациентами, получившими CAR-T в реальном мире, поэтому я написал по электронной почте ведущему автору, Лоретте Наступил, директору отделения лимфомы и миеломы в Техасском университете, доктор медицинских наук Андерсон. Онкологический центр в Хьюстоне. К счастью, она планировала поездку в мой университет, чтобы выступить в этом месяце. Мы встретились в кафе, и я спросил, что нашли ее исследования. По ее словам, по сравнению с более ранними исследованиями пациенты были намного больнее. Из 277 пациентов более 40 процентов не имели бы права на участие в тех исследованиях, которые получили одобрение CAR-T. Ее команда звонила в другие центры за советом? «Они звонили нам», - сказала она.
Пациенты, включенные в клинические испытания, тщательно отобраны. У них, как правило, нет других серьезных проблем со здоровьем, поскольку мы хотим, чтобы они пережили любую новую строгую терапию, через которую мы их проводим. Наступил признает, что некоторые из них являются произвольными. Многие критерии в исследованиях CAR-T были основаны на критериях, которые использовались в испытаниях химиотерапии. «Они становятся стандартными языками, применимыми ко всем исследованиям», - сказала она, перечислив такие критерии, как возраст пациента, функция почек и количество тромбоцитов. «Но мы не знаем, будут ли критерии химиотерапии применяться к клеточной терапии».
Теперь, с полным одобрением FDA приходит клиническое суждение. Пациенты хотят шанс. Онкологи хотят дать своим пациентам шанс. Молодые, пожилые, предшествующий рак, болезни сердца или заболевания печени - без строгих критериев испытаний, любой человек является честной игрой.
Когда я совершал обходы в своей больнице, я никогда не уходил слишком далеко от комнат этих пациентов, с медицинской точки зрения готовых к тому, что они в любой момент могут разбиться. В то же время ранние побочные эффекты внушали мне оптимизм. Странным трюизмом при раке является то, что побочные эффекты могут предвещать хорошие последствия. Они могут означать, что лечение работает. Рак - это, как правило, игра в ожидание, требующая месяцев, чтобы узнать ответ. Пациенты и врачи ищут подсказки, но единственный реальный способ узнать - ждать: покажет ли следующее сканирование ПЭТ что-нибудь? Каковы результаты биопсии?
CAR-T принципиально отличался от других методов лечения рака тем, что работал быстро. Первая подсказка Бирзер появилась через несколько часов после ее вливания. У нее появились боли в пояснице. Она описала это как чувство, что у нее были менструальные судороги. В ее матке лежало тяжелое бремя лимфомы. Может ли боль означать, что клетки CAR-T мигрировали в нужное место и начали работать? Ее медицинская команда не знала, но инстинкт главного врача состоял в том, что это был хороший знак.
Два дня спустя ее температура поднялась до 102. Ее кровяное давление упало. Медицинская группа диагностировала синдром высвобождения цитокинов, как будто точно по графику, и дала ей тоцилизумаб.
Каждый день медсестры задавали ей вопросы и просили написать простые предложения на листе бумаги, чтобы отслеживать нейротоксичность. К пятому дню ее ответы изменились. «Она начала говорить сумасшедшие вещи», - объяснил Джонсон.
Одним из предложений Бирцера было «морские свинки едят зелень, как сено и пиццу». Бирзер и Джонсон владели двумя морскими свинками, поэтому их диета была бы тем, что Бирзер обычно хорошо знал. Поэтому Джонсон попытался рассуждать с ней: «Они не едят пиццу». И Бирзер ответил: «Они едят пиццу, но только без глютена».
Джонсон вспоминает, как был поражен уверенностью в бреде своего партнера. Бирзер была не только смущена, она была уверена, что нет. «Она удваивалась во всем», - описал Джонсон. «Она была абсолютно уверена, что была права».
Джонсон хорошо помнит вечер перед пугающим ранним утренним звонком, который заставил ее срочно вернуться в больницу. Бирзер сказал, что нет смысла в том, чтобы Джонсон оставался на ночь; она будет только смотреть, как ей больно. Итак, Джонсон пошел домой. После этого доктор несколько раз приходил, чтобы оценить Бирзера. Она ухудшалась - и быстро. Ее речь становилась все более искаженной. Вскоре она не могла назвать простые предметы и не знала, где она. В 3 часа утра доктор приказал провести КТ головы, чтобы убедиться, что Бирзер не кровоточит в ее мозгу.
К счастью, она не была. Но к 7 утра Бирзер перестал говорить вообще. Затем она схватилась. Медсестра Бирзера уже собиралась выйти из комнаты, когда заметила, как дрожат руки и ноги Бирзера. Ее глаза безучастно смотрели, и она намочила кровать. Медсестра назвала код синим, и команда из большего количества докторов и медсестер побежала. Бирзер была загружена высокодозными противосудорожными препаратами через IV. Но она продолжала захватывать. Когда медсестры вливали больше лекарств в капельницу, врач положил дыхательную трубку ей в горло.
Сага Бирцера ставит большой вопрос: почему CAR-T вызывает судороги и другие неврологические проблемы? Казалось, никто не знал. Мой поиск по опубликованной научной литературе был слабым, но одно имя продолжало появляться. Я позвонил ей. Джулиана Густ, детский невролог и ученый из Детской больницы Сиэтла, рассказала мне, что ее исследования того, как CAR-T влияет на мозг, были мотивированы ее собственным опытом. Когда в 2014 году в ее больнице начались первые испытания CAR-T, она и ее коллеги стали получать звонки от онкологов о токсичности для мозга, о которой они ничего не знали. «Где бумаги?» Она вспомнила, как думала. "Там ничего не было."
Как правило, мозг защищен набором клеток, точно названных гематоэнцефалическим барьером. Но, как показывают исследования, при сильной нейротоксичности CAR-T эта защита разрушается. Густ объяснил, что у этих пациентов выявлены высокие уровни цитокинов, плавающих в жидкости, окружающей позвоночник и мозг. По ее словам, некоторые клетки CAR-T также циркулируют в жидкости, но эти цифры не коррелируют с более больными пациентами. CAR-T клетки даже видны в спинномозговой жидкости пациентов без каких-либо симптомов.
Что это значит? Густ интерпретирует это как симптомы пациента, имеющие больше общего с цитокинами, чем с клетками CAR-T. «Синдром высвобождения цитокинов является фактором риска номер один» для развития нейротоксичности в течение следующих нескольких дней, сказала она. Основой нейротоксичности является запуск стероидов как можно скорее. «Поначалу нам не удавалось так агрессивно. Мы были обеспокоены нарушением функции CAR-T », - добавила она. «Теперь мы даем стероиды прямо сейчас».
Но стероиды не всегда работают. Несколько доз стероидов не препятствовали захвату Бирцера. Утром после тревожного телефонного звонка Джонсона, после встречи в больнице, когда она узнала, что произошло, священник провел ее из зала заседаний в отделение интенсивной терапии. В первый день Джонсон сидел у кровати своего партнера, в то время как Бирзер оставался без сознания. К следующему вечеру она проснулась достаточно, чтобы дышать самостоятельно. Врачи сняли с нее дыхательную трубку, и Бирзер огляделся. Она понятия не имела, кем она была или где она была.
Бирзер была как новорожденный ребенок, смущенная, а иногда и напуганная окружением. Она часто выглядела так, будто собиралась что-то сказать, но не могла найти слов, несмотря на медсестру и поддержку Джонсона. Однажды она произнесла несколько слов. В конце концов она узнала свое имя. Через несколько дней она узнала Джонсона. Ее жизнь возвращалась к ней, хотя она все еще с подозрением относилась к своей реальности. Например, она обвинила медсестер в обмане, когда они сказали, что Дональд Трамп был президентом.
Она взяла подсказки у окружающих ее взрослых о том, были ли ее действия адекватными. Лучший пример этого - ее этап «Я люблю тебя». Однажды она сказала это Джонсону в больнице. Несколько медсестер подслушали это и прокомментировали, как это было мило. Бирзер был доволен реакцией. Поэтому она повернулась к медсестре: «Я люблю тебя!» И человек, вычищающий мусор: «Я люблю тебя!». Несколько месяцев спустя она обедала с подругой, которая спросила: «Ты помнишь, когда говорила, что любишь меня? ? »Бирзер сказал:« Ну, я поддерживаю это ».
Когда она вернулась домой, ей нужен был ходунок, чтобы помочь ей дрожать на ногах. Рассказывая о своих повседневных взаимодействиях, она заменяла не тех людей, заменяя друга кем-то другим. Она увидела ошибок, которых не было. Она не могла держать ложку или чашку устойчиво. Джонсон постарается замедлить ее, но Бирзер была непреклонна, она могла есть и пить без посторонней помощи. «Тогда горох полетел бы мне в лицо», - сказал Джонсон.
Пациенты, которые испытывают нейротоксичность, попадают в одну из трех категорий. Большинство из них ослаблены, но затем возвращаются к нормальному состоянию без долговременного повреждения. Разрушительная горстка, менее 1 процента, развивает сильный отек мозга и умирает. Остальные попадают в меньшинство, которое имеет проблемы даже на месяцы. Обычно это борьба за придумывание правильного слова, проблемы с концентрацией внимания и слабость, часто требующие длительных курсов реабилитации и дополнительной помощи на дому.
Когда Бирзер рассказала мне о своих месяцах реабилитации, я подумала, что она, кажется, упала где-то посередине среди пациентов, которых я лечила. На одном конце спектра был владелец ранчо, который оставался очень слабым через год после его вливания. Перед CAR-T он прошел по своему ранчо без проблем; через полгода ему нужен был ходунок. Даже при этом он падал почти еженедельно. На другом конце была отставная учительница, которая не могла говорить в течение недели - она осмотрела свою комнату интенсивной терапии и пошевелила ртом, как будто старалась изо всех сил, - а затем проснулась, как будто ничего не произошло. Она покинула больницу и сразу же возобновила свою жизнь, в том числе недавнюю поездку по стране. Оглядываясь назад, я помню, как мы больше беспокоились о предоставлении терапии учителю, чем владельцу ранчо, поскольку она казалась слабой. Результаты, подобные их, оставляют мне знакомое смирение, и я, как врач, продолжаю учиться по-новому: мы часто не можем предсказать, как поступит пациент. Наши инстинкты могут быть просто ошибочными.
Я спросил Густа, есть ли у нас данные, чтобы предсказать, кто приземлится в какой группе. Хотя мы можем указать на некоторые факторы риска - повышенное бремя рака, исходные когнитивные проблемы до начала терапии - «отдельный пациент вам ничего не говорит», подтвердила она.
Так что ждем
* * *
Врачи, подобные мне, которые специализируются на раке, регулярно задают душераздирающие вопросы от пациентов. Они читали о CAR-T в новостях, и теперь они хотят знать: а как же я? Как насчет моего рака?
Итак, кто получает CAR-T? Это приводит к более сложному вопросу - а кто нет? Это зависит от типа рака и от того, может ли их страховка заплатить.
CAR-T одобрен для лечения некоторых лейкозов и лимфом, которые происходят из крови и костного мозга. С момента первоначального одобрения, исследователи также создали новые исследования CAR-T для всех видов солидных опухолей от рака легких до рака почки и саркомы. Но прогресс был медленным. Хотя некоторые многообещающие результаты получены из лаборатории и у небольшого числа пациентов, находящихся на ранних фазовых испытаниях, на людях еще ничего не одобрено. Замечательных реакций, возникающих при раке крови, просто не было при солидных опухолях.
Рак - это одно слово, но это не одно заболевание. «Легче доказать, почему что-то работает, когда оно работает, чем показать, почему оно не работает, когда оно не работает», - сказал Саар Гилл, гематолог и ученый из Университета Пенсильвании, который стал одним из основателей компании.называется Carisma Therapeutics с использованием технологии CAR-T против солидных опухолей. Это был его короткий ответ, по крайней мере. Более длинный ответ на вопрос, почему CAR-T не работает при солидном раке, включает в себя то, что, по мнению Гилла, является двумя основными барьерами. Во-первых, это проблема торговли людьми. Клетки лейкемии имеют тенденцию быть более легкой мишенью; они прыгают через кровь, как буи в океане. Солидные опухоли больше похожи на мусорные острова. Раковые клетки слипаются и вырастают ассортимент поддерживающих структур, чтобы скрепить насыпь. Первая проблема для CAR-T состоит в том, что Т-клетки не могут проникать через острова. Тогда, даже если Т-клетки пробьются, они столкнутся с враждебной средой и, скорее всего, умрут, прежде чем смогут работать.
В Carisma Гилл и его коллеги пытаются обойти эти препятствия, хотя другая иммунная клетка называется макрофагами. В конце концов, Т-клетки - не единственные игроки иммунной системы. Макрофаги - это прожорливые клетки, которые распознают захватчиков и поглощают их для уничтожения. Но исследования показали, что они группируются в солидных опухолях так, как это не делают Т-клетки. Гилл надеется, что генно-инженерные макрофаги могут быть убежищами, которые проникают в солидную опухоль и атакуют изнутри.
Еще одна большая проблема, даже для лейкозов и лимфом, - это устойчивость, при которой раковые заболевания учатся выживать при инфузии CAR-T. Хотя многие пациенты в испытаниях достигли ремиссии через месяц, у нас теперь есть данные за два года, и перспективы не такие радужные. Для лимфомы это число ближе к 40 процентам. Пациенты, празднующие излечение, сначала рецидивируют позже. Почему?
Клетки CAR-T, которые мы используем, нацелены на специфический белок раковых клеток. Но если рак больше не экспрессирует этот белок, это может стать большой проблемой, и мы обнаруживаем, что именно это и происходит. Анализ крови показывает, что многие пациенты с рецидивом теряют цель.
Исследователи пытаются вернуть себе власть, разработав CAR-Ts для более чем одного рецептора. Это старая идея в новом кадре: гонка вооружений между нашими лекарствами и болезнями, которые могут развиваться, чтобы избежать их. Слишком большая медицинская точность в этих случаях - это совсем не то, чего мы хотим, так как раку легче определить, что за ним, и разработать путь к спасению. Итак, рассуждения идут, нацеливайтесь сразу на несколько фигур. Запутать рак.
Тогда есть другое страшное слово «с»: стоимость. У Novartis Kymriah до 475 000 долларов, а у айскарты Kite Pharma - 373 000 долларов. Это охватывает производство и вливание. Не входит минимальное пребывание в больнице в течение одной недели или любые осложнения.
Они пугающие цифры. Мы принимаем некоторые ограничения на медицинское обслуживание - возможно, пациенты слишком больны; возможно у них неправильная болезнь. Неправильная цена - это не то, к чему мы, общество, относимся с добротой. И фармацевтические компании уклоняются от такого внимания.
Истоки стоимости в медицине общеизвестно мрачны. Novartis, уверенный в своих технологиях, сделал предложение, чтобы компенсировать тщательное изучение CAR-T. Если лечение не сработало через месяц, компания заявила, что не отправит счет.
Не все согласны с тем, что стоимость является проблемой. Джилл, например, считает, что проблема чрезмерно раскручена. Это не «серьезная проблема», сказал он мне по телефону. «Смотри, конечно - [с] здравоохранением в этой стране, если у тебя нет страховки, значит, ты облажался. Это ничем не отличается от CAR-T, как и для всего остального », - сказал он. Разговор о стоимости должен также поставить CAR-T в контекст. Гилл продолжил перечислять, что эти пациенты будут делать в противном случае - месяцы химиотерапии, трансплантации костного мозга, пребывания в больнице в связи с осложнениями, связанными с раком, и связанной с этим потерей дохода, поскольку пациенты и опекуны пропускают работу. Это может составить гораздо больше, чем одноразовая инфузия CAR-T. Например, пересадка костного мозга может стоить от 100 000 до более 300 000 долларов. Борющийся с раком препарат блинатумомаб, также используемый для лечения рецидивирующего лейкоза, стоит 178 000 долларов в год. «Любое обсуждение стоимости совершенно безответственно без взвешивания другой стороны уравнения», - сказал Гилл.
Как система попадет на борт - другой вопрос. Логистика будет проблемой, признал Джилл. Первая национальная политика Medicare для покрытия CAR-T была объявлена в августе 2019 года, через два года после утверждения первого продукта. Центры Medicare и Medicaid Services предложили возместить установленную ставку за инфузию Т-клеток CAR, и хотя эта цифра была недавно повышена, она остается меньше общей стоимости. Несмотря на расширение использования в медицине, в некоторых центрах количество обращений в CAR-T снижается, так как больницы опасаются, что это чистый убыток. И хотя большинство коммерческих страховщиков покрывают терапию CAR-T, компании, менее привыкшие обращаться со сложной терапией, могут отложить одобрение. По иронии судьбы, пациенты, рассматривающие CAR-T, являются теми, для кого окно для лечения является самым узким
Это, конечно, создает большую проблему. Прорывная технология так же хороша, как и ее доступ. Основным преимуществом CAR-T, помимо эффективности, является его простота. Это одноразовое лечение. Сконструированные Т-клетки предназначены для жизни неопределенно, постоянно в состоянии готовности, если рак пытается вернуться. Сравните это с химиотерапией или иммунотерапией, то есть месяцами инфузий или таблеток, принимаемых на неопределенный срок. CAR-T больше похож на хирургическое вмешательство: прекратите его, оплатите всю стоимость заранее, и все готово.
Бирзеру повезло в этом отношении. Я спросил ее и Джонсона, была ли стоимость учтена в их решении попробовать CAR-T. Они посмотрели друг на друга. «Это не проблема», - сказал Джонсон. Они вспомнили, как получили по почте заявление на большую сумму, когда вернулись домой. Но у Бирзер была хорошая страховка. Она не заплатила ни цента.
* * *
Через год после вливания Бирцер я встретил ее и Джонсона в кафе возле их дома в Сан-Франциско. Они спасли стол. Джонсон открыл газету. Бирзер уже пила кофе, и я заметил, как дрожит ее рука, когда она подносила его ко рту. Она описала, как она все еще пытается найти правильные слова. Она иногда бросает горох. Но она в основном возвращается к нормальной жизни, живет своей повседневной жизнью. Она даже вернулась к своему увлечению, выполняя комедийные выступления, хотя призналась, что, по крайней мере, для широкой аудитории: «Мои шутки о раке не убивали».
Люди, получившие разрушительный диагноз, не проводят большую часть своего времени, умирая. Они живы, но с повышенной осознанностью в течение срока, который все остальные считают само собой разумеющимся. Они пьют кофе, наслаждаются своими увлечениями и читают новости, а также приводят свои дела в порядок и постоянно следят за очередным обращением, которое может их спасти.
Надежда на чудо при подготовке к смерти - взаимно совместимые идеи. Многие из моих пациентов привыкли жить где-то в этом подвешенном состоянии. Унизительно свидетельствовать. Они сохраняют надежду на план А, каким бы маловероятным он ни был, и в то же время приспосабливаются к реальности плана В. Они живут своей жизнью; и они живут в неопределенности.
Я вижу пациентов на разных стадиях этой неопределенности. В клинике я встретил человека с множественной миеломой через шесть месяцев после испытания CAR-T, которое предположительно вылечило его. Он вошел с широкой улыбкой, но затем тихо начал молиться, когда пришло время посмотреть результаты ПЭТ. Он спросил, как поживают другие пациенты, и я поделился статистикой. Хотя проценты ничего не говорят об индивидуальном опыте, они также все пациенты должны продолжать. Когда кто-то на том же лечении умирает, это расстраивает всех. Был ли один человек исключением или предвестником чужой судьбы? Кто является выбросом?
Я смотрю на этих пациентов и думаю трезвую правду: до CAR-T все, вероятно, умрут в течение шести месяцев. Теперь представьте, что вы берете 40 процентов и лечите их. Конечно, скептик может указать, это только 40 процентов. Что за шумиха, если большинство все еще поддается раку? Но до CAR-T не было ничего похожего на это. Я согласен с тем, как Гилл описал это: «Я думаю, что клетки CAR-T походили на химиотерапию в 1950-х годах. Они не лучше, чем химиотерапия, они просто разные ». Для такого противника, как рак, мы возьмем любой инструмент, который сможем достать.
Осталось много вопросов. Можем ли мы использовать CAR-T раньше при раке? Уменьшить побочные эффекты? Преодолеть сопротивление? Оптимизировать производство и возмещение? Будет ли это работать при других видах рака? Пациенты подпишутся, чтобы ответить.
На данный момент Бирзер, кажется, в счастливых 40 процентов. Ее годичное сканирование ПЭТ не показало рака. Я вспомнил нашу последнюю кофейную встречу, на которой я спросил, беспокоится ли она когда-нибудь, что она не вернется к нормальной жизни. Она даже не остановилась. «Если ты не умер, - сказала она, - ты побеждаешь».