Гетерозиготы подвергаются повышенному риску развития некоторых хронических заболеваний, таких как сердечные заболевания и инсульт.
Несколько важных моментов: в скандинавском исследовании сравнивались мужчины, перенесшие сердечный приступ, с мужчинами, которые этого не сделали, и было установлено, что повышенный уровень ферритина повышает риск сердечного приступа в два-три раза. Другое обнаружило, что высокий уровень ферритина повышает вероятность сердечного приступа в пять раз по сравнению с нормальным уровнем. Более масштабное исследование, проведенное с участием 2000 финских мужчин, показало, что повышенный уровень ферритина увеличивает риск сердечного приступа в два раза, и что увеличение уровня ферритина на 1 процент увеличивает этот риск еще на 4 процента. Единственным фактором риска, который оказался сильнее ферритина в этом исследовании, было курение.
Сердечно - сосудистые заболевания одна точка в сети заболеваний, диабет может быть другой. Первый намек на связь между железом и диабетом появился в конце 1980-х годов, когда исследователи обнаружили, что пациенты, получающие регулярные переливания крови (которые содержат довольно мало железа), имели значительно повышенный риск развития диабета. При гемохроматозе не было никакого способа узнать, было ли связанное нарушение метаболизма глюкозы связано с накоплением самого железа или с основным генетическим дефектом. Эта новая связь между частыми переливаниями и диабетом была косвенным доказательством того, что причиной может быть само железо.
Следующим шагом было получение существующих данных для связи между маркерами состояния железа и диабета. Первое исследование, проведенное таким образом, было проведено в Финляндии в 1997 году. Среди 1000 случайно выбранных скандинавских мужчин ферритин оказался сильным предиктором дисфункционального метаболизма глюкозы, уступив лишь индексу массы тела в качестве фактора риска. В 1999 году исследователи обнаружили, что повышенный уровень ферритина увеличивает вероятность развития диабета в пять раз у мужчин и почти в четыре раза у женщин - по величине это похоже на связь между ожирением и диабетом. Пять лет спустя другое исследование показало, что повышенный уровень ферритина примерно удвоил риск метаболического синдрома, состояния, которое часто приводит к диабету, гипертонии, заболеваниям печени и сердечно-сосудистым заболеваниям.
Одно из первых исследований с использованием флеботомии для изучения взаимосвязи между железом и диабетом было опубликовано в 1998 году. Авторы обнаружили, что как у здоровых, так и у больных диабетом, флеботомия улучшает чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы. Исследование 2005 года показало, что у регулярных доноров крови было меньше запасов железа и значительно более высокая чувствительность к инсулину, чем у не доноров. В 2012 году исследователи флеботомировали преддиабетических добровольцев до тех пор, пока их уровни ферритина значительно не снизились, и обнаружили заметное последующее улучшение их чувствительности к инсулину.
В том же году другая группа ученых изучала влияние флеботомии на несколько элементов метаболического синдрома, включая метаболизм глюкозы. Они обнаружили, что один сеанс флеботомии был связан с улучшением артериального давления, уровня глюкозы натощак, гемоглобина A1C (маркера среднего уровня глюкозы) и холестерина в крови через шесть недель.
Многие предостережения относятся к этому доказательству - грань между корреляцией и причинно-следственной связью остается неясной, некоторые исследования использовали сравнительно небольшие размеры выборки, и флеботомия может вызвать другие изменения в дополнение к снижению уровня железа. Но вместе взятые данные подтверждают идею о том, что железо играет значительную роль в извилистой патофизиологии диабета.
Поскольку все больше опубликованных данных начали предполагать связь между железом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом, исследователи начали создавать более широкие сети.
Сконца 1950-х годов было известно, что введение больших доз железа лабораторным животным может вызывать злокачественные опухоли, но только в 1980-х годах ученые начали искать связи между железом и раком у людей. В 1985 году Эрнест Граф и Джон Итон предположили, что различия в уровне заболеваемости раком толстой кишки между странами можно объяснить изменением содержания клетчатки в местных рационах, что, в свою очередь, может повлиять на усвоение железа.
В следующем году Ричард Стивенс обнаружил, что повышенный уровень ферритина был связан с тройным риском смерти от рака среди группы из 20 000 китайских мужчин. Два года спустя Стивенс показал, что американские мужчины, у которых развился рак, имели более высокую насыщенность трансферрина и сывороточное железо, чем мужчины, у которых этого не было.