Первым успешным проектом, в котором играл Клэптон – был The Yardbirds (1963-1965). Они играли в блюзовом направлении, но с выходом песни “For Your Love” в 1965, их звучание отклонилось в сторону поп-музыки, и Эрик Клэптон покинул The Yardbirds. В этот период, кстати, произошло знакомство Клэптона с Джорджем Харрисоном. В 1966 Эрик ненадолго возвращался, и пока играл в The Yardbirds, заработал себе имя отменного блюзового гитариста. На стыке 1965 и 1966 Клэптон присоединился к блюзовой команде John Mayall & Bluesbreakers, в которой играл лишь несколько месяцев. С 1966 по 1968 играл в группе Cream, которая славилась продолжительными блюзовыми импровизациями и гитарными соло. В составе Cream к Эрику Клэптону пришел первый успех в США. В это же время он знакомится с Джими Хэндриксом. В период с 1968 по 1970 было сотрудничество с Джорджем Харрисоном, в частности запись соло к написанной им “While My Guitar Gently Weeps”, и запись гитары в первом сольном альбоме Харрисона “Wonderwall Music