В течение многих лет исследователи не были точно уверены, что делать с дополнительными петлями генетического материала. В биологии нет изображения более знакового, чем наши хромосомы - все 23 пары пучков ДНК расположены в генетической цепочке.
В некоторых клетках дополнительные круги ДНК плавают рядом с правильными хромосомами. Ученые впервые заметили эту так называемую внехромосомную ДНК пять десятилетий назад. В течение длительного времени они не знали, что с этим делать.
Новое исследование сосредоточено на этих таинственных циклах. Они распространены в раковых клетках и играют большую роль во многих типах рака, чем это было ранее признано. Здоровые клетки могут нести свои маленькие круги. Эти кружки ДНК также могут влиять на работу нашего тела и даже могут быть связаны со старением или другими заболеваниями, кроме рака.
«Я думаю, что мы просто открываем глаза», - сказала Биргитта Регенберг, биолог из Копенгагенского университета, которая впервые разработала методы обнаружения этих кругов. Она является соорганизатором первой встречи по круговой ДНК, которая состоится в Берлине в январе.
Существование этих кругов впервые стало очевидным в 1960-х годах. Исследователи рака добавили пятна к опухолевым клеткам, чтобы выделить хромосомы клеток. Эти исследования показали, что раковые клетки приобретают мутации, которые заставляют их агрессивно расти.
Но ученые заметили что-то в клетках за пределами 23 пар хромосом: в некоторых из них, расположенных рядом с хромосомами, были небольшие скопления ДНК.
На протяжении многих лет эти скопления носили многие имена, такие как двойные минуты и внехромосомная ДНК. Большинство ученых считали их редкими и неважными, в основном потому, что у них не было инструментов для их обнаружения. Круги ДНК скрывались незаметно в переполненном районе хромосом. Секвенирование ДНК не намекало на то, что рассматриваемая ДНК происходила из отдельного круга, а не из хромосомы.
С тех пор такие исследователи, как доктор Регенберг, изобрели методы исследования ДНК в этих кругах. Другие ученые выяснили, как выделить круги светящимися белками и даже как подготовить их к снимку крупным планом под мощными микроскопами.
«Они похожи на спагетти», - сказал Пол Мишель, биолог-онколог из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В результате этой работы доктор Мишель и другие исследователи стали лучше понимать эти круги ДНК.
«Наш анализ показывает, что они присутствуют в половине типов рака и в четверти образцов рака, которые мы изучаем», - сказал Говард Чанг, генетик из Стэнфордского университета. «Так что это довольно распространено».
В статье, опубликованной в журнале Nature, доктор Чанг, доктор Мишель и их коллеги сообщили, что ДНК в этих кругах ведет себя не так, как ДНК в хромосомах. Во-первых, гены более активны - « в три-пять раз больше» активны, сказал доктор Чанг.
ДНК в хромосомах наматывается в плотные катушки. Эта тщательная организация гарантирует, что активны только определенные гены, а остальные молчат. Но когда клетка случайно копирует ДНК из хромосомы в круг, эти меры защиты отменяются, сказал доктор Чанг. «ДНК становится намного более доступной для механизма клетки».
Исследователи также обнаружили, что раковые клетки могут нести десятки или сотни копий одного и того же круга. Пока не совсем понятно, как размножаются круги. Отчасти ответ заключается в том, что эти круги ДНК не подчиняются тем же правилам, что и хромосомы.
Делящаяся клетка проходит упорядоченный процесс, чтобы создать новый набор хромосом. Молекулярные крючки затем перетаскивают два набора хромосом к противоположным концам клетки, которая затем расщепляется по центру.
Круги ДНК избегают этих крючков. Сколько кругов попадает в каждую из двух новых ячеек, кажется случайным. Клетки могут разделить круги ДНК равномерно, или один может закончить с большим, чем другой.
Доктор Мишель и другие исследователи нашли доказательства того, что большое наследование кругов может ускорить рост клетки. Поскольку эта лотерея разыгрывается с каждым новым делением клеток, она может позволить раку быстро стать агрессивным.
Круги ДНК могут также проскальзывать обратно в хромосомы, согласно новому исследованию, проведенному Антоном Г. Хенсеном, детским онкологом в Берлинской университетской больнице Charité и Центре молекулярной медицины Макса Дельбрюка. Доктор Хенссен считает, что круги могут наделить близлежащие гены их перегрузкой, что может привести к тому, что клетки станут более опасными.
«Это очень мощное средство для развития рака», - сказал доктор Хенссен, соорганизатор предстоящей встречи в Берлине.
Доктор Чанг, доктор Мишель и их коллеги основали компанию под названием Boundless Bio для изучения потенциальных методов лечения на основе своих исследований.
«Если вы сможете очистить эти круги, то это будет способом атаковать рак», - говорит д-р Анинда Датта, молекулярный биолог из Медицинской школы Университета Вирджинии, которая не участвует в компании.
Круги ДНК встречаются не только в раковых клетках, но и в здоровых, как показали исследования . В одном из этих исследований, опубликованном в прошлом году, доктор Регенберг и его коллеги получили образцы крови и мышц у 16 человек. Они извлекли ДНК из материала и использовали химические вещества, чтобы растворить ДНК на хромосомах. Когда команда проанализировала оставшуюся ДНК, она нашла подпись около 100 000 различных кругов.
Похоже, между кругами ДНК в здоровых и больных клетках существуют серьезные различия. Доктор Чанг и его коллеги обнаружили, что в раковых клетках кружки могут содержать миллион пар оснований ДНК или более. Напротив, кружки ДНК в здоровых клетках, как правило, намного меньше, содержат менее 25 000 пар оснований и, как правило, всего несколько сотен. (Весь человеческий геном содержит около трех миллиардов пар оснований.)
Возможно, что большие петли ДНК представляют большую угрозу рака, потому что они достаточно велики для размещения генов, которые могут помочь клетке расти быстрее. Маленький круг может быть недостаточно длинным, чтобы действительно иметь значение. «У них нет места, чтобы содержать целый ген», - сказал доктор Датта.
Но доктор Датта считает, что некоторые маленькие круги все еще могут оказать влияние. Он и его коллеги показали, что круги, которые слишком малы, чтобы кодировать белок, могут все еще кодировать маленькие, мощные молекулы, называемые микроРНК. Эти молекулы могут действовать как переключатели, выключая другие гены.
Как ни удивительно, такие выводы не показывают, влияют ли маленькие круги ДНК на наше здоровье. Например, в здоровых клетках было обнаружено много разных видов маленьких кружков ДНК, но исследователи не знают, насколько они распространены. Может быть, они слишком редки, чтобы что-то изменить.
Но доктор Регенберг говорит, что мы не должны их списывать. Он ожидает, что влияние кругов ДНК может простираться далеко за пределы рака, который до сих пор привлекал большую часть научного внимания.
«Это было очень сосредоточено на раке», сказал он. «Это как если бы у лошади были шоры: шоры фокусируют науку, но они также мешают понять некоторые вещи».
По материалам https://www.nytimes.com/