В адаптивных клинических испытаниях используется класс схем исследований, использующих преимущества накопления доказательной базы в ходе испытаний для внесения изменений в структуру или параметры исследования на промежуточном этапе.
При правильных условиях адаптивные испытания могут быть более эффективными, чем традиционные, неадаптивные разработки. Например, они могут позволить проверить несколько гипотез, используя одну и ту же инфраструктуру, или привлечь меньшее число участников для достижения одинакового уровня статистической силы. Но каковы же некоторые из этих «правильных» условий, которые делают адаптивные испытания более эффективными?
Этот вопрос интересует некоторых ученых, которые обеспокоены тем, что в методологической литературе, возможно, завышены некоторые преимущества адаптивных конструкций и упущены из виду некоторые из недостатков.
Когда адаптивные испытания наиболее полезны?
Рассмотрим, например, результаты адаптационных испытаний, в которых на основе предварительных данных о результатах корректируются методы лечения или коэффициенты распределения.
Отмечается, что потенциальный выигрыш в эффективности от этих проектов достижим только в том случае, если предварительные, аккумулирующие результаты:
- являются надежными предсказателями конечных результатов,
- быстро измеряются относительно общей, запланированной продолжительности разбирательства.
Если первое из этих условий не выполняется, то исследование может оказаться вводящим в заблуждение, поскольку оно адаптировано к данным о результатах, которые, в конечном счете, не являются информативными.
Если второе условие не выполняется, то испытание может быть не более эффективным, чем неадаптивный план, поскольку данные, необходимые для изменения испытания, накапливаются недостаточно быстро, по сравнению со скоростью зачисления.
Помимо методологических последствий адаптивных испытаний, также поднимаются некоторые интересные вопросы на стыке эффективности испытаний и этики.
Многие авторы отмечают, что некоторые модели адаптации к результатам могут быть более привлекательными для пациентов, поскольку по мере развития исследования они могут свести к минимуму количество пациентов, направляемых на группы вмешательства.
Трудности с набором персонала являются одной из основных причин прекращения исследований, и есть основания полагать, что использование низкокачественного лечения (например, плацебо) приводит к нежеланию некоторых пациентов участвовать в исследованиях. Поэтому, если научно обоснованное использование адаптивных исследований также может повысить готовность пациентов к зачислению, то, по крайней мере на первый взгляд, это выглядит как очевидная беспроигрышная возможность.
Затянувшаяся этическая напряженность.
Однако при более внимательном рассмотрении существует некоторая этическая напряженность, скрывающаяся за идеей о том, что адаптивные испытания более привлекательны (или должны быть такими) для пациентов. Одно из таких противоречий проистекает из принципа доброжелательности, который требует наличия благоприятного баланса между рисками и выгодами при проведении испытаний.
Однако преимущества в этом этическом исчислении не могут быть прямыми выгодами для участников эксперимента, поскольку именно эти выгоды проверяются на практике. Поэтому риски и последствия, лежащие на участниках испытаний, должны быть компенсированы выгодами для будущих пациентов. Соответственно, процесс получения информированного согласия на адаптивные испытания должен четко обозначить эту этическую основу: даже если распределение будет взвешено в пользу наиболее эффективных участников исследования, это не обязательно означает, что участие в адаптивных (а не неадаптивных) испытаниях с большей вероятностью даст непосредственный терапевтический эффект.
Вторая этическая напряженность связана с принципом клинического равновесия, который требует реальной неопределенности в экспертном сообществе в отношении относительных терапевтических достоинств контролируемых испытаний с участием всех сторон.
Здесь наиболее актуальны два последствия клинического равновесия:
- пациенты не должны подвергаться воздействию чего-либо менее компетентного, чем компетентный уход;
- пациенты не должны систематически подвергаться неблагоприятному воздействию в результате своего участия в испытаниях.
С одной стороны, адаптивные испытания интуитивно реализуют клиническое равновесие. Как только становится известно, что вмешательство неэффективно или наносит вред (т.е. больше не удовлетворяет условиям клинического равновесия), оно выпадает из исследования.
Однако, для адаптивных испытаний, которые распределяют вес в пользу более эффективных способов, последствия равновесия менее интуитивны. До тех пор, пока существует (и должна оставаться) неопределенность в отношении того, какой вариант действительно лучше, нет оснований думать, что пациенты получают больше или меньше пользы, оказавшись в той или иной ситуации.
Другими словами, поскольку каждый вариант должен соответствовать клиническому равновесию, пациенты не находятся в привилегированном или неблагоприятном положении в результате их распределения.
Некоторые из причин, по которым адаптивные испытания кажутся более привлекательными для пациентов, могут быть основаны на неправильных представлениях о том, что делает клинические испытания этичными.
Этичное испытание – это такое испытание, в котором каждый пациент, независимо от того, где он находится, имеет свои интересы и может быть уверен в получении квалифицированной помощи. Поэтому тот факт, что какая-либо ветвь или структура испытания со временем эволюционирует, не следует понимать или рекламировать как предоставляющие преимущество участникам. Вместо этого адаптивные испытания следует понимать, как предоставляющие преимущества для исследовательской системы в целом. В этом отношении адаптивные испытания все еще могут быть взаимовыгодными.