Обнаружена трехмерная структура машины репликации генома.
Исследователи обнаружили, как фермент ДНК полимеразы дельта работает, чтобы дублировать геном, который клетки передают из поколения в поколение. В исследовании, группа также сообщила, как определенные мутации могут модулировать активность этого фермента, приводя к раку и другим заболеваниям.
"ДНК-полимераза дельта служит дублирующей машиной для миллионов до миллиардов пар оснований в геномах человека и других геномов. Мы смогли впервые представить почти атомно-разрешающую структуру полного фермента в акте синтеза ДНК", - говорит ведущий исследователь.
"Эти знания подкрепляют наше базовое понимание этого сложного фермента, который необходим для выживания в высших организмах, начиная с человека. В то же время, наша работа дает представление о том, как могут возникнуть раковые заболевания при неправильном функционировании ДНК-полимеразы дельта, и предлагает новую основу для разработки ингибиторов полимеразы, которые потенциально могут служить эффективным средством лечения некоторых видов рака".
Хотя дельта ДНК-полимеразы изучалась учеными на протяжении десятилетий, остается много вопросов относительно ее общей архитектуры и динамики.
"Мы показали, как различные части этой сложной машины работают синхронно друг с другом, копируя геном с удивительной точностью", - объясняет доктор.
Его команда, также составила карту ряда наследственных мутаций (которые передаются от родителей ребенку) и соматических мутаций (которые случаются случайно в течение жизни человека) в дельте ДНК полимеразы, которые связаны с "гипермутированными" опухолями. Помимо рака, эти мутации могут быть связаны с мультисимптомной мандибулярной гипоплазией, глухотой и липодистрофическим синдромом.
Важнейшее значение для работы исследователей имели последние достижения в области криоэлектронной микроскопии. Эта технология, позволяющая получать изображения быстрозамороженных молекул в растворе, совершает революцию в области структурной биологии благодаря изображениям с высоким разрешением.
Эта техника позволила исследовать не только отдельные атомы дельты полимеразы ДНК, но и то, как они двигаются для достижения точной репликации генома. Неотъемлемой частью этой фазы исследования было партнерство с Центром электронной микроскопии.
Опираясь на результаты своей последней революционной работы в области дельты полимеразы ДНК, группа исследователей продолжит изучение уникальной структуры и механизма полимеразы, в частности ее связи с раком и патогенезом заболеваний.
"Мы знаем, что некоторые виды рака становятся зависимыми от этого фермента для выживания, - говорит доктор, - и ингибирование его активности может дать ценное терапевтическое окно для будущих медицинских исследований".