Перекрестный анализ дородового воздействия загрязняющих веществ окружающей среды и эпигеномов: поддержка стресс-реагирующей занятости транскрипционных факторов в качестве медиатора структурного метилирования ХГЧП в генах.
Влияние загрязнителей окружающей среды в дородовой период связано с пагубными последствиями для здоровья в раннем возрасте, на более поздних этапах взрослой жизни в зависимости от загрязнителя, вредное влияние на здоровье младенцев и детей может включать низкий вес при рождении, преждевременные роды и повышенную заболеваемость инфекциями в раннем детстве.
Помимо очевидных последствий для здоровья при рождении и в раннем детстве, существует потенциальная возможность воздействия на здоровье взрослых факторов окружающей среды в дородовой период.
Например, к болезням более поздней жизни, связанным с ранним влиянием, относятся рак в различных тканях, диабет и подавленная иммунная функция.
Тем не менее, конкретные гены и биологические пути, которые причинно-следственно связаны с этими последними последствиями воздействия на здоровье в раннем возрасте, остаются в значительной степени неизвестными.
Одним из потенциальных механизмов, с помощью которого пренатальное облучение может привести к более поздним последствиям для здоровья, является эпигенетическая модификация, в частности, изменение структуры ХГЧП.
Метилирование КПГ может изменить транскрипцию и последующую трансляционную регуляцию, что в конечном итоге повлияет на восприимчивость к заболеваниям.
В период развития плода млекопитающих происходят два основных события: первое - во время предимплантации, когда ДНК пассивно деметилируется, и второе - во время мистигетации, когда оно активно деметилируется, оставляя геном полностью неметилированным и уязвимым для инсульта.
Кроме того, пассивное деметилирование происходит на протяжении всей беременности, в результате чего эпигеном плода подвержен эпигенетической модификации в несколько временных интервалов. На эти модификации может повлиять влияние материнского облучения в дородовой период, которое может оставаться стабильным в течение всей жизни.
Эта стабильность важна, поскольку она может объяснить взаимосвязь между воздействием в дородовой период и последствиями для здоровья в более позднем возрасте.
Предложено несколько биологических механизмов, которые могут стать основой изменений в метилировании КПГ под воздействием загрязняющих окружающую среду факторов.
- Например, некоторые загрязнители окружающей среды нарушают процесс, влияя на активность ДНК-метилтрансферазы (ДНМТ) или изменяя доступность субстрата, используемого для метилирования, а именно С-аденозина метионина.
Загрязнения окружающей среды могут отрицательно повлиять на способность ДНМТ к метилатной ДНК, влияя на эффективность фермента или снижение уровня экспрессии ДНМТ.
В других случаях загрязнители могут быть детоксифицированы процессами, в которых используется метионин аденозина S, что приводит к истощению молекулы донора метила.
Истощение донора метила и снижение функциональности ДНМТ были связаны со снижением уровня глобального метилирования.
Хотя эти данные дают общую информацию о взаимосвязи загрязнителя и ДНК, они не объясняют, как воздействие загрязняющих веществ окружающей среды приводит к модификации метилирования ПГ с учетом генов.
Есть предположение, что транскрипционные факторы, вызванные или подавляемые загрязняющими веществами окружающей среды, могут опосредованно влиять на генетически специфические модели метил, ДНК, связанные с облучением матки.
В частности, есть предположение, что транскрипционные факторы реагируют на загрязнения окружающей среды и связываются с определенными целевыми областями (связывающими элементами), влияющими на доступ аппарата метилирования ДНК к ДНК.
"Теория занятости транскрипционных факторов" предполагает, что привязка транскрипционных факторов к целевым участкам генома может влиять на генспецифические паттерны метилирования CpG, влияя на доступ ДНК-метилтрансферазы (ДНМТ) к определенным участкам.