Поведение папы римского Александра VI (прославившегося более других жестокостью и кровавыми преступлениями, но вовсе не являвшегося редким исключением) и следующих пап впоследствии стало одной из главных причин Реформации. С суровой критикой папы выступил известный флорентийский проповедник Джироламо Савонарола. Поначалу получив поддержку со стороны властей города, затем в 1498 году, фанатичный доминиканец, по причине изменившейся политической ситуации, был сожжен на костре, как еретик, к огромному удовлетворению Александра VI.
Папа не изменил образ жизни даже после того, как в 1501 году едва не погиб от молнии, попавшей через окно в его богато украшенный папский трон, на котором он как раз восседал. Его сочли мертвым и ему пришлось долго выбираться из-под обломков. Даже многие его сторонники сочли это событие проявлением гнева Господня.
Искусным и беспрекословным исполнителем своих коварных планов он сделал своего второго сына - Чезаре Борджиа. Старший сын, Джованни, герцог Гандии, которого прочили в правители Романьи, был убит при таинственных обстоятельствах в 1497 году. Чезаре Борджиа, помимо других преступлений, вероятно, стоял за убийством собственного брата (тайна убийства так и не была раскрыта, а Чезаре это оказалось выгодно больше, чем всем остальным заинтересованным в смерти Джованни). Кроме того, именно он организовал убийство своего зятя, принца Альфонсо Арагонского, второго мужа Лукреции. Его лицо было испещрено следами оспы, и Чезаре часто носил маску, что добавляло его образу впечатление человека жестокого, хитрого и в то же время притягательного.
Насколько поведение Александра VI и Чезаре могло служить поводом для разного рода обвинений, настолько же несправедливо очерненной - больше всех из семьи - стала Лукреция Борджиа. Ей приписывали различные извращения (в том числе кровосмесительную связь с Чезаре) и целые армии любовников, от которых, когда они становились ей неугодны или наскучивали, она якобы избавлялась, иногда даже убивая (самостоятельно или при помощи брата).
В основе этих вымыслов, скорее всего, лежала враждебность по отношению к этой семье, преступления Чезаре, красота Лукреции, а также трагическая судьба двух ее первых мужей. Первый, Джованни Сфорца, вскоре после заключения брака стал политически неудобен. Чувствуя опасность, он неоднократно сбегал от супруги и небезопасного папского двора. В конце концов, Александр VI аннулировал их брак, а Джованни мстил за причиненный семье Сфорца ущерб (со временем он потерял и Пезаро, в котором правил), распуская нечистые сплетни. Однако он остался жив. Второй муж Лукреции, Альфонсо Арагонский, герцог Бишелье, был убит в папском дворце по политическим мотивам (связь с неаполитанскими Арагонами противоречила интересам семьи). Однако Лукреция была к этому непричастна. Напротив, она сама пыталась спасти мужа, сначала лишь раненного во время первой попытки покушения. Но недоброжелатели все равно объявили ее соучастницей преступления.
Вступив в брак в 1501 году с наследником престола Феррары - Альфонсо д’Эсте, на новой родине она зарекомендовала себя как женщина набожная, хорошая жена и мать, покровительница поэтов и художников. Лишь распространившиеся позже сенсационные вымыслы о Борджиа превратили Лукрецию в одну из самых распущенных женщин во всемирной истории.