Технология
Технология IPSC открыла новые возможности для создания непрерывных поставок прогениторных клеток для скрининга на токсичность. Первым шагом в клинических испытаниях (клинические испытания IPSC) станет анализ на токсичность с использованием IPSCs. Исследования токсичности, проведенные с использованием дифференцированных типов клеток человека, полученных на основе IPSC, подтверждают концепцию крупномасштабных анализов токсичности на основе клеток человека. Побочные эффекты, вызванные наркотиками, в печени, сердце и мозге были тщательно изучены.
В качестве клинического испытания "Фаза 0.5" целесообразно и эффективно использовать клетки, полученные с помощью IPSC, между фазой открытия препарата и фазой разработки. Однако существует ряд ограничений в отношении источников этих клеток, таких как достижение полностью зрелых фенотипов. Хотя гепатоцитарные анализы на основе стволовых клеток все еще находятся на ранней стадии разработки, были проведены исследования известных токсинов на основе доказательной концепции.
Было также продемонстрировано, что кардиомиоциты, полученные с помощью IPSC, могут лечиться с помощью подмножества известных аритмогенных препаратов. Применение методов электрофизиологии для изучения реакции кардиомиоцитов, полученных с помощью IPSC, на медикаментозное лечение дало перспективные результаты, однако такие результаты ограничиваются различными экспериментальными установками, и количество препаратов, прошедших оценку в каждом исследовании, было небольшим.
Результаты этих предварительных исследований показывают, что токсичные соединения, которые уже хорошо известны и имеют известные механизмы действия, должны быть сначала испытаны на клетках, полученных с помощью IPSC, и на их основе должны быть определены требования, свойства и протоколы дифференцировки для клеток, полученных из стандартных IPSC.
В отличие от вызываемой лекарственными препаратами гепатотоксичности и кардиотоксичности, механизмы которых относительно легко распознать, остается проблема обратного преобразования побочных нейронных эффектов в дискретные клеточные механизмы и пути токсичности для скрининга in vitro. Однако ожидается, что исследования, подтверждающие обоснованность концепции, с использованием высокосодержательного анализа различных типов клеток, будут проводиться путем анализа особенностей нейроразвития, включая рост нейритов и синаптогенез. В стареющем обществе одной из неудовлетворенных медицинских потребностей является разработка лекарств от болезни Альцгеймера (БА). Ранее учёные проанализировали нейронные клетки из IPSC пациентов с АД и обнаружили, что среди клеток АД есть подгруппы.
Подтипы
Это указывает на то, что клиническую АДВ, возможно, придется переклассифицировать в различные подтипы, и что предсказать реактивность препарата на него можно на основе различных подтипов. Если исследователи расширят масштабы исследования, например, проведя клинические испытания IPSC Фазы 1.5, и создадим АД и контрольные IPSC из большей группы пациентов, возможно, удастся отобрать респондентов и лиц, не реагирующих на конкретные лекарства, что приведет к проведению клинических испытаний Фазы II только для респондентов. Или же учёные могут определить маркер-ответчик после реальных клинических испытаний препарата, используя IPSCs от респондентов и нереспондентов в испытаниях.
Этот идентифицированный маркер затем может быть использован для обогащения респондентов на следующем этапе, что приведет к более высокому проценту успешных ответов. Другой доклад также показал, что нейроны, полученные из IPSCs, полученных от четырех больных БА, показали значительно более высокий уровень Ab40 в культурной среде нейронов, полученных от трех из четырех пациентов, что подтверждает концепцию неоднородности БА. Имеются также другие сообщения, свидетельствующие о стратификации пациентов с дифференцированной чувствительностью к препаратам.
Например, было проведено несколько клинических испытаний для спинальной атрофии мышц (SMA) были проведены. Завершенные клинические испытания показали, что валпроевая кислота (ВПА) полезна только для ограниченной подгруппы пациентов с СМА, и что есть респонденты и нереспонденты. Реактивность клеток нейронов, полученных из реакторов iPSCs и нереакторов iPSCs на VPA, к препарату была совместима с результатами клинических испытаний. Хотя были проведены крупные клинические испытания с использованием токоферола (витамина Е), не было обнаружено статистически значимых изменений в зрительной функции пигментозы ретинита (РП) у пациентов. Основные мутации, вызывающие заболевание у пациентов, исследованных в вышеуказанных клинических исследованиях, не выявлены, а изменчивость индивидуальных реакций на эти препараты неизвестна.
Метаболизм
Учёные обнаружили, что метаболизм Ab различается в зависимости от соответствующих мутаций APP, и мутация APP, которая защищает от болезни Альцгеймера, было недавно сообщено. Эти данные позволяют предположить, что, помимо геномного анализа, клетки, полученные с помощью iPSC, могут быть полезны для точного анализа отдельных генов и белков. Кроме того, при обнаружении новой мутации анализ клеток-мишеней, полученных из IPSC, даст ответ на вопрос о том, является ли мутация патогенной или нет. Учёные считают, что IPSC могут изменить ситуацию к лучшему, что поможет избежать ситуации, когда препарат-кандидат, протестированный в клинических испытаниях, может быть нерационально выброшен на основании старых правил. Предыдущие клинические диагнозы меняются по результатам анализа генома и мультиомического анализа образцов пациентов, в том числе iPSC.
Кроме того, пациенты могут быть расслоены на основе отзывчивости их клеток, полученных с помощью IPSC, что, как следствие, может привести к новому типу диагностики и стратификации. Необходимые условия для применения IPSCs in vitro отличаются от условий для трансплантации клеток. Для проведения таких клинических испытаний потребуется разработка технологий, позволяющих быстро, однородно и легко генерировать индивидуализированные, ориентированные на бюджет персонализированные ЦПИПы. Для того, чтобы клинические испытания IPSC стали реальностью, необходимо будет изменить систему регулирования.