Однократное изменение ДНК человека может способствовать появлению ряда факторов риска, сокращая продолжительность жизни, включая высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и другие метаболические нарушения.
Женщина с гипертонической болезнью, низким содержанием магния позволила ученым точно определить мутацию, которая влияет на гены митохондрий - энергопроизводящих электростанций клетки, передающихся от матери к потомству.
"Эпидемиологические исследования последних 20 лет показали, что гипертония, высокий уровень холестерина, триглицеридов, магния, диабет, инсулиновая резистентность и ожирение имеют тенденцию находиться вместе", - сказал Лифтон, доктор медицины. "Не у всех, у кого есть хоть одна из этих черт, есть все остальные. Схема наследования сложна, и не было четкого понимания того, что движет этими отношениями".
Различные комбинации этих нарушений затрагивают большую часть населения и способствуют развитию эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в сфере общественного здравоохранения.
Лифтон сказал, что женщина с гипертонией и низким уровнем магния в крови оказалась ключом к выявлению генетической причины множества патологий. Поскольку низкое содержание магния в общей популяции встречается редко, исследователи проверили ее на наличие известных мутаций, которые они ранее связывали с этим признаком.
"Когда мы говорили с ней, она сказала, что у многих других членов семьи также низкий уровень магния", - сказала Лифтон. "Это наводит на мысль, что у нее может быть новое заболевание, потому что все известные генетические причины низкого магния - аутосомные рецессивные вещества, которые встречаются не так широко".
Женщина рассказала исследователям, что у некоторых ее родственниц была такая же проблема. Дальнейшее изучение семейства выявило высокую частоту повышенного кровяного давления и холестерина.
"Вот тогда началась настоящая сага", - сказал Лифтон. "Семья была чрезвычайно доброжелательна, и в итоге мы изучили 142 родственника. Когда мы посмотрели на картину этих патологий, то обнаружили огромный избыток людей, страдающих от них по материнской линии".
Такая закономерность сразу же наводит на мысль о дефекте митохондриального генома, поскольку эти гены однозначно передаются от матери к потомству, в отличие от остальной части генома клетки, которая содержится в ядре.
Подробное секвенирование митохондриальных геномов членов семьи выявило специфическую мутацию у всех пораженных людей. Этот дефект заключался в подмене одной единицы ДНК в гене, кодирующем специфическую транспортную РНК (тРНК) в митохондриях.
Транспортные РНК являются важными молекулами-переносчиками, которые транспортируют аминокислоты во время образования белков в клетке. При трансляции генетического материала в белок тРНК закрепляет на себе конкретную аминокислоту, которую она предназначена перенести в место синтеза белка. Там она стыкуется именно с РНК-передатчиком белка и отсоединяет аминокислоту, которая затем может быть включена в удлиненную белковую цепочку.
Дефектная база, которую исследователи указали, содержалась в генах тРНК, транспортирующей изолейцин аминокислоты. Этот дефект исказил область стыковки тРНК, не позволяя ей распознать и прикрепить аминокислоту к РНК-передатчику для хранения изолейцинового груза. Таким образом, дефект тРНК может привести к нарушениям функций в большом количестве белков, которые обычно содержат изолейцин, тем самым, способствуя широкому спектру клеточных неисправностей.
После того, как ученые установили, что митохондриальный дефект вызвал различные нарушения, они повторно исследовали членов семьи для решения других проблем, связанных с нарушением митохондриальной функции. Действительно, они обнаружили повышенную распространенность потери слуха, мигрени и ослабления сердечной мышцы, которые, как известно, связаны с генетическими мутациями в митохондриях.
"Уникальность данного исследования и этой семьи заключается в том, что никогда ранее не было сообщений об общей генетической связи между тремя обнаруженными нами признаками - низким содержанием магния, гипертонией и высоким содержанием холестерина", - сказал Лифтон. "Это поднимает вопрос о том, могут ли более распространенные формы этих признаков возникнуть в результате аномальной митохондриальной функции".
Лифтон отметил, что хотя примерно половина членов семьи имеют каждую из трех черт, "они встречаются у членов семьи случайно, несмотря на то, что у всех одинаковые мутации. Поэтому у нас есть подозрение, что есть либо генетические модификаторы, либо модификаторы окружающей среды, которые диктуют, какие именно результаты будут получены в результате мутации", - сказал он. "Но особенно поразительно то, что сложная модель кластеризации, которую мы видим в результате этой единственной мутации, имеет много отличительных признаков, которые мы видим в общей популяции".
Обнаружение генетического дефекта может открыть новые возможности для фундаментальных исследований и лечения, сказал Лифтон, и может помочь объяснить, почему такие проблемы, как гипертония, с возрастом усиливаются. Мутация могла бы, например, связать гипертонию с возрастным снижением митохондриальной функции. Это нарушение может привести к инсулиновой резистентности, которая является основной причиной диабета 2-го типа.
По словам Лифтона, лучшее понимание этого механизма может привести к появлению новых методов лечения. Он предположил, что генетический дефект может вызвать клиническую патологию, нарушая способность митохондрий к производству энергии. С другой стороны, он может увеличить выработку активных форм кислорода, вызывающих износ кровеносных сосудов, что приводит к повышению кровяного давления и возникновению других проблем.
Различия между этими двумя вариантами важны, потому что каждый из них предполагает совершенно иной терапевтический подход. "В первом случае – лечение должно быть направлено на усиление выработки митохондриальной энергии", - сказал Лифтон. "А во втором варианте лечение направлено на использование антиоксидантов для предотвращения повреждений, вызванных активными формами кислорода".