Рак предстательной железы является наиболее распространенным видом рака у мужчин и второй по значимости причиной смерти от рака у мужского населения США и во всем мире. Дефекты восстановления поврежденных ДНК все чаще используются для терапии в подгруппы больных раком предстательной железы с более агрессивным типом опухоли и в раннем периоде заболевания. BRCA1 и BRCA2 - два гена, участвующих в гомологичной рекомбинации (HR)-опосредованном восстановлении двойных разрывов цепочек ДНК и впервые описанных как гены-супрессоры опухолей при наследственном раке молочной железы. Дефицит HR, вызванный наследственными и/или соматическими мутациями в BRCA1/2 или другими генами репарации ДНК, был обнаружен не только при раке молочной железы, но и при других типах рака, включая рак яичников и рак предстательной железы. Изменения в BRCA1/2 приводят к увеличению скорости соматических мутации и изменению числа альтерации копий хромосом (CNAs) и, следовательно, могут способствовать образованию неоэпитопов (Неоэпитопы - это класс основных пептидов комплекса гистосовместимости (MHC), связанных с опухолевыми мутациями, которые представляют собой антигенные детерминанты неоантигенов. Неоэпитопы признаются иммунной системой мишенями для Т-клеток и могут вызывать иммунный ответ на раковые клетки).
BRCA1/2- дефектные раки простаты не только демонстрируют повышенную чувствительность к платиновой химиотерапии, но и к ингибиторам поли-(ADP-рибоза) полимеразы (PARP-ингибиторы), что придает изменениям BRCA1/2 высокую клиническую значимость у этих пациентов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, направленные против CTLA-4 или PD-1/PD-L1 (лиганд рецептора PD-1), все чаще используются в терапевтических целях в ряде урологичских опухолевых патологии (рак почек и рак мочевого пузыря). К биомаркерам, предсказывающим реакцию на ингибиторы иммунного ответа, относятся статус PD-L1, уровень мутационной нагрузки (по целому ряду маркёров), а так же образование неоэпитопов. Однако известно, что рак простаты имеет относительно низкую мутационную нагрузку по сравнению с другими злокачественными новообразованиями.
В соответствии с этим выводом, средняя продолжительность жизни без прогрессии (СБП) в третьей фазе исследования с использованием анти-CTLA-4 антител (препарат ипилимумаб) при бессимптомном или малосимптомном метастатическом кастрационно резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) было только 5,6 месяцев против 3,8 месяца в группе плацебо. В другом исследовании ипилимумаба, где сравнивали препарат с плацебо у пациентов с мКРРПЖ которые спрогрессировали после терапии доцетакселом и получали радиотерапию при костных метастазах, не было различии в медиане общей выживаемости (11.2 против 10.0 месяцев). В то время как фаза I исследования с анти-PD-1 антител (ниволумаб) показала отсутствие ответа у 13 пациентов с мКРРПЖ, предварительные данные из фазы II исследования анти-PD-1 антител (пембролизумаб) у 258 пациентов с доцетаксел-рефрактерным раком продемонстрировал 5% объективного ответа независимо от PD-L1 статуса.
Поскольку HR-дефектность вызывает повышенную мутационную нагрузку, что потенциально может создавать неоэпитопы, ее можно использовать для терапии в подгруппе больных раком простаты. В ряде исследований сообщалось, что при раке простаты инфильтрация CD4- или CD8-положительными лимфоцитами увеличивается по сравнению с доброкачественными тканями органа. Однако в других отчетах такая ассоциация не была найдена. Инфляция Т-клеток увеличивается на фоне андрогенной депривации, но почти ничего не известно об иммунной среде при мКРРПЖ. В отличие от большинства других онкологических заболеваний, большое количество CD8-положительных T-лимфоцитах при раке предстательной железы связано с плохим прогнозом, включая более короткое время биохимической и клинической прогрессии, кастрационной устойчивости и/или метастатического распространения. Аналогичные результаты были получены по большому количеству CD4-положительных T-клеток. Причиной такого наблюдения может быть дисфункция или подавление Т-клеток, например, через PD-L1 или CD73.
Кроме того, иммуносупрессивные клетки, такие как FOXP3-положительные Т-клетки и макрофаги (связанные с опухолями CD163) также оказались взаимосвязаны с раком простаты и более неблагоприятным исходом для пациентов. Ранее было показано, что при раке молочной железы дефектность HR, вызванная инактивацией BRCA1, сопровождается увеличением инфильтрации опухоли CD4-положительными Т-клетками, CD8-положительными цитотоксическими Т-клетками, экспрессией PD-L1 и, возможно, реакцией на ингибиторы иммунного ответа. Примечательно, что более высокое содержание Т-клеток не было обнаружено при мутации рака молочной железы BRCA2, несмотря на аналогичные геномные изменения, что позволяет предположить, что дополнительные механизмы, чем мутационное бремя, могут формировать клеточный иммунный ответ. Относительная дефектность T-клеток была также обнаружена при раке яичников, имеющим мутацию BRCA2, по сравнению с опухолями с BRCA1. Однако в других исследованиях было обнаружено увеличение числа CD3- и CD8-положительных T-клеток при раке яичников с мутациями BRCA1/2 без значительных различий между ними.
Влияние мутаций BRCA1/2 на клеточный иммунофенотип рака предстательной железы практически неизвестно.
Для лучшего понимания данных мутаций BRCA1/2 на иммунофенотип рака предстательной железы запущено исследование, подтверждающее концепцию, для характеристики клеточного иммунного «инфильтрата». У пациентов с BRCA2 мутацией по сравнению с больными раком простаты BRCA1/2 по Т-клеточным рецепторам, методами секвенирования и иммуногистохимии (для CD45, CD3, CD4, FOXP3 и CD163). Кроме того был охарактеризован иммунный инфильтрат в семи биоптатах рака предстательной железы, которые имели либо BRCA2 либо ATM мутацию. Результаты показывают увеличение числа опухолевых инфлирующих лимфоцитов, включая потенциально иммуносупрессивные (FOXP3-положительные лимфоциты), при раке предстательной железы имеющем BRCA2 мутацию (по сравнению с группой BRCA1/2, которая обладала преимущественно экстратуморальными иммунными клетками).
Похоже, что всё больше новых исследований дают основания для будущего иммунных онкологических агентов у больных раком предстательной железы, имеющих BRCA2 мутацию.