В род Шереметевых Останкино перешло в 1743 году в числе приданного за супругой Петра Борисовича, урожденной княжной Черкасской и вплоть до октябрьского переворота принадлежало этому дворянскому роду. После того, как два состояния соединились, Петр Шереметев стал самым богатым человеком в России, обладателем 44 имений в 28 губерниях России и владельцем 140 тысяч крепостных душ.
Поскольку муж Анны Петровны, Петр Борисович Шереметев регулярно жил в своей родовой усадьбе в Кускове, Останкино при нём было хозяйственной вотчиной. По его указанию на этой территории организовали регулярный сад квадратной формы, выстроили теплицы и оранжереи, в которых выращивались лимоны, персики, гранаты, миндаль, фиговые и оливковые деревья.
Единственный сын и наследник графа Петра Борисовича, Николай Петрович, вступил во владение огромным богатством 30 ноября 1788 г., получив 200 000 тысяч душ. По обычаю того времени, Николай Петрович с рождения был записан в Преображенский полк, и уже к восьмилетнему возрасту имел чин прапорщика. С детских лет он входил в круг знатной молодежи, окружавшей наследника престола, великого князя Павла Петровича, вместе с ним принимал участие в любительских спектаклях и детских балах. Молодой граф получил хорошее домашнее образование, а для его завершения предпринял почти четырехлетнее путешествие по Европе, за время которого успел прослушать курс лекций у профессоров Лейденского университета и побывать в Лондоне, Париже, Женеве и Берлине.
Существующий ныне Останкинский дворец построен Николаем Петровичем в последнее десятилетие XVIII века. Граф - ценитель искусства, меценат, театральный деятель и образованнейший человек, удачно сочетал в себе такие качества, как тонкий художественный вкус, ум и широкое образование. Над проектом этого необычного дворца работали известные русские архитекторы Ф.Кампорези, В.Бренна и И.Старов. Воплощали его крепостные архитекторы графа - А.Миронов и П.Аргунов. Строительство длилось с 1792 по 1798 гг.
Строить здание было решено из дерева, так как этот материал является наиболее приспособленным для театрального помещения с точки зрения его акустических свойств. Однако это соображение было не единственным – строительство из дерева позволяло вносить изменения прямо по ходу дела, легко перестраивая уже возведенные части здания в согласии с изменениями замысла его владельца. В специальном помещении с бельэтажем часто ставились спектакли, исполняемые крепостными актёрами театра Шереметева. На сцене в то время играла известная актриса, бывшая крепостная, а впоследствии жена Николая Шереметева — Прасковья Жемчугова. По изначальной мысли графа, театр должен был быть трансформирующимся.
В апреле 1797 с большой спешкой отделывались помещения. Спешка вызвана необходимостью закончить работы к приему, который Шереметев надеялся устроить во время коронационных торжеств в честь нового императора, так как одним из первых указов воцарившегося 6 ноября 1796 года Павла I граф Н.П.Шереметев был назначен обер-гофмаршалом. В Останкине были сосредоточены лучшие крепостные силы – неустанно трудились все три домашних архитектора во главе с Павлом Аргуновым и многочисленные мастера. Из Кускова и петербургского Фонтанного дома, перевозились мебель и картины, много новых вещей покупалось и заказывалось в мастерских Москвы и Петербурга.
После торжественного приема 1797 года наступил последний период строительства дворца, когда были сделаны пристройки со стороны парка. Однако после вынужденного переезда в Петербург, связанного с его придворной службой, занятый хлопотной должностью граф уже не мог уделять прежнего внимания своему театру. Тогда же в результате тяжелой пневмонии прекратилась и карьера Прасковьи Жемчуговой, без которой театр потерял для Шереметева прежнюю привлекательность.
В конце 1820-х годов, по приказу сына и наследника создателя дворца, графа Дмитрия Николаевича Шереметева, были разобраны «за ветхостью» Старые хоромы и актерский флигель, симметрично примыкавшие ко Дворцу с юга, а к узким проходным галереям, соединявшим их с Итальянским и Египетским павильонами, пристроены ампирные портики.
Побывавший здесь в 1830-х годах Александр Сергеевич Пушкин отмечал:
Роговая музыка не гремит в рощах Останкино и Свирлово (Свиблово)... Плюшки и цветные фонари не освещают английских дорожек, ныне заросших травой, а некогда усаженных миртовыми и померанцевыми деревьями, насчитывающими сотни лет своего существования. Барский дом дряхл...
В 1856 году, перед коронацией Александра II, в Останкино была устроена временная резиденция нового императора, который вместе с семьей прожил здесь неделю, готовясь к церемонии.
В Останкинском дворце Александром II был подписан проект закона об отмене крепостного права.
С 1890-х приусадебная территория Останкино начала застраиваться дачами.
В июле 1907 года в Москве официально открылось автомобильное движение. Устраивает это движение граф Сергей Дмитриевич Шереметев, и он, таким образом, является пионером в организации такого дела в Москве. За проезд от Москвы до Останкино или обратно установлен тариф по 15 копеек с человека.
По существу это было первое пригородное автобусное сообщение в Москве. Предприятие долго не продержалось и уже к осени перестало существовать, а автобусы графа перекупил предприниматель А. И. Бузинков.
После 1918 года дворец был национализирован, а 1 мая 1919 года открыт для посещения в качестве музея. В 1938 году учреждение было переименовано в «Останкинский дворец-музей творчества крепостных», потому что сам дворец и его интерьеры были оформлены крепостными зодчими и художниками Шереметевых, а труппа театра состояла из актёров, находившихся в личной зависимости. С 1992 года бывшее имение Шереметевых носит название Московский музей-усадьба Останкино.
С февраля 2013 года усадьба закрыта на реконструкцию, одна из основных задач — сохранить деревянные стены дворца. С начала реконструкции во дворце были проведены противоаварийные работы: крыша закрыта металлической кровлей, а в залах укреплены плафоны.