Камни в почках поражают ~20% мужчин и ~10% женщин к 70 годам и обычно вызывают изнурительную боль. Распространенность этого заболевания растет, и, по прогнозам, к 2030 году США будет ежегодно тратить на его лечение более 5 млрд. долл.
Рецидивирующая каменная болезнь связана со снижением почечной функции .
Опубликованы 4 геномогенных исследования нефролитиаза, которые выявили пятнадцать локусов, связанных с болезнью, но трансэтнических исследований не проводилось.
Для лучшего понимания общих генетических факторов, способствующих риску возникновения нефролитиаза, ученые представляют исследование геномной ассоциации (GWAS) с использованием ресурсов Биобанка Великобритании и проводят последующий мета-анализ с обобщенной статистикой, полученной в ходе исследования генома нефролитиаза в Японии для выявления 20 локусов, связанных с нефролитиазом.
Один из таких локусов связан с CYP24A1 и, по прогнозам, влияет на метаболизм витамина D, а пять локусов, DGKD, DGKH, WDR72, GPIC1 и BCR влияют на передачу сигналов чувствительного к кальцию рецептора (CaSR).
При валидации когорты больных нефролитией ученые обнаружили, что локус, связанный с CYP24A1, коррелирует с концентрацией кальция в сыворотке крови и количеством эпизодов заболевания почек, и что локус, связанный с DGKD, коррелирует с выделением кальция из мочи. Более того, DGKD ухудшает трансдукцию CaSR-сигнала in vitro, эффект, который корректируется кальциметрическим киноальцетом, тем самым поддерживая роль DGKD в передаче сигналов CaSR.
Результаты учёных показывают, что дальнейшие исследования полезности генотипирования для информирования о риске развития каменной болезни почек до приема витамина D и направления точных медицинских подходов, направленных на CaSR-сигнализацию или пути активации витамина D у пациентов с рецидивными камнями почек, являются оправданными.
Гены, вовлеченные в GWAS, несоразмерно экспрессируются в коре почек, обогащаясь биологическими путями и генными онтологиями, включая перенос растворителей, физиологию почек и гомеостаз кальция.
Исследования учёных подчеркивают роль катаболизма витамина D в образовании камней в почках. Таким образом, они идентифицируют локус ~38 кб выше от CYP24A1 (rs17216707) и показывают, что генотип у этого локуса связан с концентрацией кальция в сыворотке крови и рецидивами камней у когорты больных камнями в почках.
Эти данные подтверждают гипотезу о том, что аллель rs17216707 повышенного риска связан с относительной гиперкальциемией и снижением активности фермента 24-гидроксилазы.
Пациенты с мутациями с потерей функции CYP24A1 успешно лечатся ингибиторами синтеза витамина D, включая флуконазол, аналогичная терапия может быть полезна при использовании почечных камнеобразователей rs17216707 (TT). Кроме того, добавление витамина D у пациентов с биаллеичными функциональными мутациями в CYP24A1 вызывает нефрокальциноз. rs17216707 (TT) особей может также наблюдаться повышенная чувствительность к витамину D. Национальный институт клинического совершенства (NICE) рекомендует всем взрослым, живущим в Великобритании, ежедневно принимать добавки к витамину D.
Результаты показывают, что добавление добавки может подвергнуть людей гомозиготным для аллеля повышенного риска CYP24A1 риску камней в почках; исследования необходимы для дальнейшего изучения этой гипотезы.
Пять локусов, идентифицированных в GWAS, связаны с генами, которые, по прогнозам, могут влиять на CaSR-сигнализацию: DGKD, DGKH, WDR72, GIPC1 и BCR. CaSR - это рецептор с G-белковой связью, который высоко выражен в паратиреозе и почках и играет центральную роль в гомеостазе кальция, увеличении реабсорбции кальция и стимулировании высвобождения PTH для улучшения резорбции костей, реабсорбции кальция в почках и синтеза 1,25-дигидроксивитамина D.