Избыточное накопление в клетках мозга жировой молекулы под названием GM1-ганглиозид (GM1) нарушает складывание вновь собранных белков в их правильные формы, вызывая дегенерацию нервов и замедление умственного развития у детей.
Это заболевание, называемое ганглиозидозом GM1, нарушает нормальное функционирование клеток мозга и приводит к их самоуничтожению. Открытие является убедительным доказательством причины ганглиозидоза GM1 у детей.
GM1 ганглиозидоз - это лизосомальное нарушение хранения, наследственное заболевание, при котором один или несколько ферментов в лизосомах повреждены. Лизосомы являются центрами переработки клеток, где белки, жиры и другие молекулы разбиваются на их основные строительные блоки, которые затем повторно используются для создания новых молекул.
Заболевания лизосомального хранения возникают, когда в лизосомах отсутствуют ферменты, необходимые для выполнения их рециклинговых задач, что приводит к ненормальному накоплению молекул, которые лизосома должна разрушать. Эти заболевания являются причиной наиболее серьезных случаев дегенерации нервов и умственной отсталости у детей.
Впервые эндоплазматический ретикулум (ЭР) - компартмент по переработке белка клетки - был определен как место расположения биохимических реакций, приводящих к гибели клеток мозга у детей с этим заболеванием.
"Наши находки захватывают, потому что дети с ганглиозидозом GM1 серьезно страдают, а их прогнозы удручают", - говорит доктор философии Алессандра д'Аццо, сотрудник отдела генетики и опухолевой биологии. "Теперь, когда мы лучше понимаем, что является причиной заболевания, мы можем разработать методы лечения, специально направленные на решение этой проблемы. Если этот вывод верен в отношении других лизосомных заболеваний хранения, воздействие может быть особенно плодотворным".
GM1, тип жирной молекулы, называемой липидом, является критическим компонентом нормальных нейронов. Но когда клетке не хватает бета-галактозидазы - фермента, необходимого для нормального разрушения и рециркуляции GM1 - этот липид накапливается и вызывает ганглиозидоз.
До сих пор механизм, с помощью которого избыток ГМ1 в лизосомах вызывает ганглиозидоз GM1, был неизвестен. Команда ученых продемонстрировала, что накопление GM1 в лизосомах вызывает "резервирование" этого липида в месте эндоплазматического ретикулума, где белки складываются в нужную форму. Этот избыток GM1 приводит к истощению запасов кальция, концентрация которого в эндоплазматическом ретикулуме критична для правильного складывания белка.
В свою очередь, накопление разложенных или неправильно сложенных белков вызывает "развернутый белковый ответ" в клетке.
Развернутый белковый ответ - это экстренная реакция клетки на накопление дефектных белков. Эта реакция пытается замедлить или остановить производство новых белков и увеличить усилия по исправлению складывания неправильно фальцованных белков. Со временем, однако, это экстренное реагирование может не справиться со стрессом, и клетка активирует программу самоуничтожения и умирает. По мере того, как все больше и больше клеток мозга умирают, ребенок страдает от симптомов ганглиозидоза GM1.
"Никто не знал, что каскад реакций может быть вызван накоплением GM1", - сказала доктор наук Алессандра Тесситоре. "Этот результат был неожиданным и важным шагом в поисках эффективного лечения ганглиозидоза GM1".
В ходе исследования команда ученых исследовала спинной мозг мышей, в которых отсутствовал ген для бета-галактозидазы - фермента, также отсутствующего у детей с ганглиозидозом GM1 и отвечающего за разрушение GM1. Исследователи обнаружили значительно больше умирающих клеток в спинном мозге мышей, лишенных гена, чем у обычных мышей.
Кроме того, исследователи изучили эффект добавления большого количества GM1 к нормальным клеткам, называемым эмбриональными фибробластами мыши, а также к группам нервно-подобных клеток, называемых нейросферами. Затем исследователи сравнили поведение этих клеток с поведением аналогичных им клеток, за исключением того, что в них отсутствовала бета-галактозидаза, которая приводила к накоплению GM1.
Избыток GM1 вызвал истощение кальция в этом месте. После потери кальция, гены, ответственные за реакцию, активизируются и в конечном счете приводят к гибели клеток.