После битвы за форт Саммер обе стороны быстро начали собирать и организовывать армии. 21 июля 1861 года 30-тысячные войска Союза, направляющиеся в столицу Конфедерации Ричмонд, находившуюся в штате Вирджиния, были остановлены на реке Булл-Ран (Манассас), а затем отброшены назад в Вашингтон конфедератами при генерале Томасе Дж. Союз был в шоке от поражения. Чтобы компенсировать потери, на военную службу было призвано еще 500 000 человек. Генералу Джорджу Б. МакКлеллану была поручена работа по обучению союзной армии Потомака.
Первые события начались в феврале 1862 года, когда генерал Улисс С. Грант захватил опорные пункты Конфедерации - Форт Генри и Форт Донельсон в западной части Теннесси; за этим последовал захват генералом Союза Джоном Поупом Нового Мадрида, штат Миссури, кровавое, но бессмысленное сражение при Шилосе (Питтсбург, 6-7 июня), а потом в Коринфе, штат Теннесси. В этом же месяце командир ВМС Союза Давид Г. Фаррагут получил контроль над Новым Орлеаном. На востоке МакКлеллан начал долгожданное наступление своей стотысячной армии для очередной попытки захвата Ричмонда. В отличие от Ли и его лейтенантов Джексона и Джонстона, МакКлеллан продвигался медленно и осторожно и в Семидневных боях (25 июня - 1 июля) его кампания на полуострове потерпела неудачу. Во время Второй битвы при Булл-Ране(29-30 августа) Ли изгнал из Вирджинии Джона Поупа со своей армией, после чего вторгся в Мэриленд. МакКлеллан получил возможность сразиться с Ли в Антиэтаме. Ли пришлось отступать и перегруппировываться. 13 декабря он нанес сокрушительное поражение преемнику МакКлеллана А.Е. Бернсайду под Фредериксбургом, штат Вирджиния.
Бернсайд, в свою очередь, сменил на посту командующего армией Потомака генерала Джозефа Хукера, который перешел в наступление в апреле 1863 года. Он попытался обойти армию Ли в Канцлерсвилле, штат Вирджиния, но был полностью разбит и был вынужден отступить. Затем Ли предпринял второе вторжение на Север. Он вступил в Пенсильванию, и случайная встреча небольших частей армии переросла в грандиозное сражение под Геттисбургом (1-3 июля), в которой новым командующим Союза стал генерал Джордж Г. Мид, который ранее командовал оборонительными позициями. Силы Ли были разбиты в битве при Геттисбурге, и ему пришлось отступить обратно в Вирджинию. Примерно в то же время на Западе наступил переломный момент. После двух месяцев выжидания 4 июля 1863 года Грант захватил город Виксбург, штат Миссисипи. Вскоре река Миссисипи полностью перешла под контроль Союза, что фактически разделило Конфедерацию на две части. В октябре, после поражения армии генерала В.С. Розекрана под Чикамауга в Джорджии(19-20 сентября), Грант взял командование армией Союза на себя. При содействии Уильяма Шермана и генерала Джорджа Томаса Грант вывез из Теннесси генерала Конфедерации Брекстона Брэгга; впоследствии Шерман захватил Ноксвиль.
В марте 1864 года Линкольн назначил Гранта верховным главнокомандующим Союзной армии. Грант лично взял на себя командование армией Потомака на востоке и вскоре сформулировал стратегию наступления, что позволяло получить значительное преимущество на фоне подавляющего превосходства Союза в численности и снабжении. Наступление началось в мае и сопровождалось значительными потерями северян в битвах за Глушь, Спотсильванию и Колд-Харбор, а к середине июня Ли засел в укрепленном Петерсберге. Почти 10 месяцев продолжалась осада Петерсберга, в то время как Грант медленно окружал позиции Ли. Между тем, Шерман захватил Атланту в начале сентября, а в ноябре отправился на свой 300-мильный (480-километровый) марш через Джорджию, оставляя после себя разрушения. Он достиг Саванны 10 декабря и вскоре захватил её.
К марту 1865 года армия Ли была обескровлена потерями и дезертирством и испытывала острую нехватку продовольствия. Грант завершил своё триумфальное шествие 1 апреля в битве при Файв-Фокс, которая закончилась захватом Ричмонда 3 апреля и капитуляцией Ли в здании суда Appomattox Court House 9 апреля. 26 апреля Шерман прибыл в Северную Каролину и принял капитуляцию Дж.Э. Джонстона. Война закончилась.
Военно-морские операции во время гражданской войны не имели такого значения, как сухопутная война, но, тем не менее, на море также произошло несколько значимых сражений. Например, сегодня в США до сих пор славят и чтят Фаррагута за его действия 5 августа 1864 года в Новом Орлеане и в бухте Мобил, а сражение броненосцев Монитор и Мерримак, произошедшее 9 марта 1862 года, часто считалось началом современной морской войны. Однако по большей части морская война была войной блокадной, поскольку Союз всеми силами пытался остановить торговлю Конфедерации с Европой.