На заключительном этапе колониального периода Испания постоянно сталкивалась в Южной Америке с восстаниями индейского населения — от Эквадора до Чили. Восстания были вызваны в основном притеснениями коренного населения — тем злом, которое стало возможным в силу жесткости системы управления, созданной для того, чтобы держать в узде индейцев. Среди наиболее жестоких угнетателей были должностные лица, так называемые коррехидоры, управлявшие теми пятьюдесятью с лишним округами («корре-химьенто»), на которые было разбито в административном отношении вице-королевство Перу.
Пользуясь правом требовать с индейцев выполнения трудовой повинности и контролировать их торговлю, коррехидоры широко применяли систему «миты», на основе которой индейцы распределялись между креолами и испанскими должностными лицами для несения личных повинностей, а также направлялись для работы на промышленные предприятия («обрахес») или рудники. В то же время монополия коррехидоров на торговлю с индейцами давала им возможность принуждать туземцев к покупке зачастую совершенно ненужных товаров, вроде шелковых чулок или шляп. Цены за них заламывались совершенно непомерные. Если же индейцы оказывались не в состоянии расплатиться, то конфисковывался их жалкий скарб. Столь же серьезной причиной восстаний индейцев был захват их земель.
Не прекращались восстания арауканов, обитавших в южной части Чили. В 1598 году они отрезали и атаковали Консепсьон, Вильярику, Империаль и другие пограничные города. Только ценой тяжких потерь испанцам удалось их оттеснить. В 1620 году, разъяренные вторжением испанцев в свои земли, арауканы снова поднялись на борьбу, но были вскоре разбиты. В 1624 году губернатор, правивший в то время в Сант-Яго, своей алчностью побудил испанских колонистов и арауканов объединиться и поднять восстание. Частые восстания арауканов вспыхивали и на протяжении всей оставшейся части столетия. В 1723 году, доведенные до отчаяния притеснениями, эксплуатацией и захватами земель, они предприняли героическую попытку полностью изгнать испанцев из южной части Чили. Однако подкрепления, присланные из Перу, помогли подавить восстание.
Система личной повинности часто толкала индейцев на восстания и в самом Перу. В 1597 году в Эквадоре подняли мятеж индейцы хиваро, возмущенные вымогательствами губернатора Киго. На протяжении нескольких месяцев они повсеместно убивали испанцев в Эквадоре и северной части Перу. Несколько лет спустя вспыхнуло мощное восстание индейцев пиахо (обитавших в долине реки Магдалена), которых испанцы без зазрения совести заставляли работать в качестве лесорубов в самых тяжелых условиях. В том же году поднялись на борьбу чири-гуаяы, обитавшие на границе между Чаркасом и Парагваем, чтобы вернуть свои земли, которые отобрали вторгшиеся из Парагвая испанцы. Некоторые правительственные должностные лица пытались уменьшить это зло. Вице-король Конде де Сэнтистебан, правивший в конце XVII столетия, издал ряд предписаний, ставивших своей целью облегчить условия труда индейских рабочих на предприятиях.
Эти предписания, как и изданные Толедо столетием раньше, вскоре же были преданы забвению. Самые тяжкие страдания выпадали на долю тех индейцев, которые работали на серебряных и ртутных рудниках. Между 1633 и 1689 годами число индейских горнорабочих в центральной части Перу, составлявшее в начале этого периода около 40 тысяч человек, из-за ужасных условий труда сократилось до 10 500. Многие бежали в горы, где обрели свободу. В начале XVIII столетия эксплуатация стала настолько невыносимой, что в 1736—1737 годах вспыхнул мятеж в Оруро, который явился предвестником позднейшего восстания Тупака Амару. Индейцы Оруро восстали под руководством некоего Хуана Сантоса, утверждавшего, что он является потомком Инков; они принялись убивать испанцев и метисов и разрушили большую часть монастырей и жилых строений в этом городе. Пятнадцать лет спустя аналогичное восстание вспыхнуло в Уарочири. Индейцы поставили у власти своего короля и выдвинули лозунг истребления всей белой расы в Перу. Восстание перекинулось в Чили; лишь с величайшим трудом его удалось подавить. Эта долголетняя история эксплуатации и восстаний образовала тот фон, на котором в 1780 году вспыхнуло великое восстание Тупака Амару.