Рак предстательной железы (РПЖ) является серьезной проблемой здравоохранения; в 2018 году примерно 450 000 мужчинам был поставлен диагноз РПЖ только в Европе. Несмотря на то, что выживаемость в течение 5 лет для локализованных форм РПЖ составляет 99%-100%, этот показатель снижается до 30% для пациентов с метастатическим раком. В настоящее время измерение уровня простатоспецифического антигена (ПСА), УЗ ректальное обследование и оценка по шкале Глисона используются для диагностики и постановки диагноза рака предстательной железы. Текущие варианты лечения пациентов включают хирургическое и радиологическое воздействие при локализованных формах заболевания, в то время как гормональная терапия и системная химиотерапия являются терапевтическими вариантами для пациентов с распространённым процессом. Пациенты с высоким риском метастатического процесса на основе высоких цифр ПСА крови, но с «отрицательной» биопсией простаты или пациенты с повышенным уровнем ПСА после местного лечения нуждаются в дополнительных вариантах обследования. Сюда можно отнести компьютерную томографию (КТ), магниторезонансную томографию (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография на основе холина (ПЭТ)/КТ. К сожалению, эти методы визуализации имеют ограниченную чувствительность для обнаружения небольших метастатических очагов.
В 1987 г. трансмембранный ферментный белок II типа специфического мембранного антигена простаты (ПСМА) был открыт в качестве нового маркера в клетках РПЖ и сыворотке крови. В 90%-100% случаев ПСМА экспрессируется с избытком, уровень экспрессии ПСМА сильно коррелирует с прогрессированием заболевания, при этом высокая экспрессия ПСМА наблюдается в гормонорезистентных опухолях и при метастатическом процессе. Экспрессия ПСМА на (метастатических) клетках РПЖ делает ее превосходной мишенью для визуализации и терапии с помощью ПСМА-таргетировочных агентов. Эти индикаторы могут маркироваться различными разновидностями радионуклидов для диагностических (например, позитронно-эмиссионный галлий-68) или терапевтических целей (например, излучатель бета-частиц лютеций-177 или альфа-частиц актиния-225). Радиоактивные агенты вводятся внутривенно и накапливаются в опухолевых участках благодаря своим ПСМА-тропным свойствам. Распад радионуклидов, испускающих альфа- и бета-частицы, может вызвать повреждение ДНК, которое в конечном счете приводит к гибели раковых клеток. Отличное потенциальное применение ПСМА-тропных агентов привело к разработке множества различных препаратов для диагностических и терапевтических целей.
Высокий интерес к ПСМА-таргетированной радионуклидной терапии привел к быстрому переходу от доклинических исследований к клиническим испытаниям, которые демонстрируют многообещающие результаты. Однако экспрессия ПСМА наблюдается не только в клетках РПЖ, но и в здоровой ткани простаты, тонком кишечнике, центральной нервной системе, проксимальных почечных канальцах, слюнных и слезных железах. Эти органы в совокупности поглощают почти все ПСМА-таргетированные агенты, что может привести к высокой токсичности. Особенно при использовании альфа-излучающего частицы радионуклида (например, актиний-225) может возникнуть тяжелая ксеростомия, которая способна оказать огромное негативное влияние на качество жизни пациента.
Большое количество разработанных ПСМА-специфических индикаторов и их практически немедленный переход к клиническим исследованиям обеспечили значительное преимущество в лечении метастатических форм РПЖ. Однако, как описано выше, многие индикаторы показали высокий уровень поглощения в здоровых тканях. Это вызвало необходимость проведения дополнительных доклинических исследований, в ходе которых проводилась переоценка существующих препаратов и разработка более усовершенствованных агентов.