Лаура Джин Риз Уизерспун родилась 22 марта 1976 года в Южной баптистской больнице (ныне Мемориальный медицинский центр) в Новом Орлеане, штат Луизиана. Она была вторым ребенком, рожденным доктором Джоном Уизерспуном и Бетти Риз. Ее отец был военным хирургом, специализирующимся на ухе, горле и носу. Ее мать была дипломированной медсестрой, которая позже стала доктором наук в области ухода за детьми. Риз провела первые четыре года своей жизни в Висбадене, Германия, где ее отец служил подполковником в резервах армии США. Вскоре после этого Джон перевез семью обратно в Штаты, поселившись в Нэшвилле, штат Теннесси. Риз познакомился с индустрией развлечений в очень раннем возрасте. В 7 лет она начала моделировать. Это привело к появлению в нескольких рекламных роликах местного телевидения. В возрасте 11 лет она заняла первое место на Ярмарке талантов в десяти штатах.
В 1990 году она получила свою первую главную актерскую роль в фильме Роберта Маллигана «Человек на Луне» (1991). Ее роль