Изучая единственную молекулу, влияющую на рост клеток, исследовательская группа онкологического центра получила новое представление о цепочке событий, которые заставляют некоторые раковые клетки бесконтрольно делиться, что в конечном итоге может привести к нарушению этой цепи и остановить рак на своем пути.
Молекула, известная как Icmt, играет важную роль в развитии Ras, обычно полезного белка, который помогает клетке делиться. Исследовательская группа определила, как ингибировать влияние Icmt на Ras, без чего белок не может эффективно развиваться и возбуждать рост клеток.
"Опухоль можно рассматривать как клетки, которые забывают перестать делиться, и неправильно развитый Ras является причиной неконтролируемого роста", сказал Хенриксен, аспирант по медицинской химии и медицинской фармакологии в аптечной школе Пердью. "Когда в Ras развивается мутация, он делает свою работу неправильно, и это становится опасным для организма. Наша работа с Icmt может привести к терапии, которая может остановить Ras от развития опухолей."
Ras является ключевым белком, который сигнализирует клеткам организма, чтобы начать или прекратить деление, но для того, чтобы Ras развился в свою сложную окончательную форму, он подвергается длительной цепочке модификаций, которые должны произойти в нужной последовательности, чтобы белок в конечном счете функционировал правильно.
Ras уже давно ассоциируется с раком, поскольку именно неправильно модифицированный или мутировавший Ras стоит за неконтролируемым ростом клеток во многих видах рака. Девяносто процентов всех случаев рака поджелудочной железы, половина всех случаев рака толстой кишки и половина наиболее опасных видов рака легких можно проследить при мутации Ras.
"Если ты хочешь бороться с раком, контроль Ras - это правильный подход", - сказал Гиббс. "Так как это требует цепочки модификаций, исследователи уже давно придерживаются подхода, что если разорвать цепочку, вы сможете остановить рак."
Предыдущие попытки разорвать эту цепочку сталкивались с трудностями, поскольку в прошлом всегда существовал "обратный путь", другой химический "путь", который ферменты организма могли пройти для достижения определенного шага в этом процессе. Ученые пытались остановить мутанта Ras от созревания в одном направлении, только чтобы обнаружить, что они были обойдены другим ферментом, который также может сделать свою работу.
Icmt, сокращенно изопренилцистеин-метилтрансфераза, представляет собой своего рода узкое место в цепи, поскольку, как представляется, обратный путь для образования Ras отсутствует, если Icmt отсутствует в нужной точке процесса. В частности, задача Icmt, процесса под названием метилэтерификация, заключается в добавлении небольшой химической "шапки", называемой метильной группой, к более крупной молекуле Ras. Без этой метиловой крышки Ras не может закрепиться в плазменной мембране, которая окружает клетку, где она должна находиться, чтобы выполнять команды роста. Таким образом, лаборатории Гиббса и Грицины объединили усилия, чтобы блокировать биохимическую активность Icmt с помощью небольших молекул лекарств, предотвращая метилэтерификацию Ras и эффективно нарушая его способность локализоваться на плазменной мембране.
Отсутствие метиловой крышки приводит к локализации Ras не в том месте клетки и, что очень важно, к образованию белка Ras, который не может поддерживать рост рака.
Но чтобы продвинуть процесс к цели излечения рака, группа планирует рассмотреть другие способы изменения Icmt для увеличения эффекта.
"Другие способы изменения Icmt могут сделать его еще более мощным для остановки развития Ras, - сказал Хенриксен. "Мы хотели бы рассмотреть все наши варианты и объединить их в самый мощный ингибитор, с которым мы можем справиться, это хорошая цель на ближайшее будущее".
Исследовательская группа связана с онкологическим центром Пердью. Этот центр пытается помочь онкологическим больным путем определения новых молекулярных целей и разработки будущих агентов и препаратов для эффективного выявления и лечения рака.