Беспокойство или дисфория.
В национальном эпидемиологическом исследовании все расстройства настроения и тревоги сочетались с алкоголем и наркотиками.
Масштабы тревоги и коморбидности наркомании у женщин выше. Крупные исследования, дают лишь слабую поддержку общей генетической предрасположенности к расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, а также к расстройствам настроения и тревожности. В исследовании, посвященном женщинам, более трех четвертей генетической ответственности перед алкоголизмом не было разделено с большой депрессией, тревожными расстройствами и булемией.
Как у мужчин, так и у женщин алкоголизм и другие наркотические расстройства генетически в значительной степени независимы от большой депрессии, генерализованной тревоги и фобизических расстройств.
Тем не менее, фундаментальным для процесса зависимости является переход от воздействия наркотиков к длительному состоянию аллостерической регуляции (от алло и греч. stereos — пространственный), при которой многие наркоманы проявляют стойкие аффективные расстройства и подвержены тяге. Это означает, что они подвержены быстрому рецидиву, вызванному стрессовыми жизненными событиями или повторным воздействием препарата. При повторном введении препарат может поднять настроение, но не до уровня, существовавшего до появления зависимости.
Исследования на животных, подвергшихся воздействию наркотиков, показывают, что происходят долгосрочные физиологические изменения, связанные с изменением экспрессии генов, связанных со стрессом. Вероятно, что люди предрасположены к зависимости, основываясь на снижении устойчивости к стрессу.
Действительно, острое и раннее воздействие стресса приводит к увеличению риска возникновения зависимости и других психических заболеваний и увеличению потребления алкоголя и наркотиков.
Гены и нейробиология
Уязвимость к употреблению психоактивных веществ диаметрально различается между людьми; этот факт открывает возможности и создает проблемы для картирования генов. Мощным примером тому служит ген катехол-Ометиилтрансферазы (СОМT).
COMT - фермент, который метаболизирует катехизисы, прекращая действие этих нейротрансмиттеров в синапсе, особенно в регионах мозга, где уровень соответствующих моно-аминных транспортеров низок.
Общим полиморфизмом, влияющим на функцию COMT, является Val и Met. Аллель Val приблизительно в три раза более термостабилен, чем аллель Met при нормальной температуре тела, и обладает на 40% более высокой активностью. Кроме того, Val и Met встречаются на дифференцированно выраженном фоне гаплотипов древнего происхождения, о чем свидетельствуют их противоположные (инь-янь) аллельные конфигурации (5-локусный гаплотип 1122Val против 2211Met), которые изобилуют в популяциях всего мира. Анализ гаплотипов предсказывает изменение экспрессии COMT, и вполне вероятно, что исследования связи COMT будут включать информацию о гаплотипах для получения более подробных сведений о функциональной генетической вариации этого гена. Например, связь гаплотипа, содержащего Val158, с шизофренией была более прочной, чем сама аллель Val15875 , и гаплотипный анализ также использовался в репликационном исследовании связи COMT с болевым порогом.
Более высокая активность аллеля Val158, по прогнозам, снизит уровень дофамина в лобной коре, поскольку уровень транспортера допамина в этом регионе низок. В соответствии с ролью допамина в настройке лобной функции коры, гаплотипы Val158 аллеля и Val158 гаплотипов были реплицируемо связаны с лобной функции доли, как оценивается такими мерами, как ТЕСТ ВИСКОНСИНА КАРДЗОРТА и НБАК ТЕСТ, и метаболической активности лобной коры в течение работы мозга. В некоторых популяциях, включая полинаркоманов, выявленных в Балтиморе, США, аллель Val158 ассоциируется с уязвимостью к зависимости вследствие импульсивности или дисконтроля. Напротив, в группах наркоманов, для которых тревога является наиболее характерной предрасполагающей причиной, например, у лиц, употребляющих алкоголь в позднем возрасте и в социальных сетях, аллель Met158 встречается чаще.
Уравновешивающим недостатком аллеля Met158 является повышенная уязвимость генотипов Met158 к стрессу и тревоге. Больше всего беспокоились гомозиготные женщины в двух разных популяциях. Этот баланс преимуществ стрессоустойчивости (аллель Val158) и когнитивной функции (аллель Met158) лежит в основе модели "воинственной модели". Эта модель вызывает частотно-зависимую селекцию или балансировку для сохранения обоих функциональных аллелей COMT в человеческих популяциях. Воинственный гаплотип (Val158) приводит к лучшей стрессовой устойчивости, но также и к скромному снижению когнитивных способностей исполнителей в большинстве условий. С другой стороны, после повторения, более низкий уровень транскрибирования S-аллеля значительно повышает риск развития алкогольной зависимости, причем наибольший эффект наблюдается у лиц с более тяжелой алкогольной зависимостью, антиобщественным поведением или попытками самоубийства.
Однако этот локус оказывает лишь скромное влияние на сложное поведение. Аллель S был связан с беспокойством, но в мета-анализе ассоциативных исследований каждая копия аллеля S давала только 0,106 прирост стандартного отклонения в тревоге, который измерялся по шкале личности. Кроме того, без объективного отказа от некоторых исследований не было достигнуто существенного общего эффекта.
Роль транспортера серотонина в поведении была уточнена исследованиями, показавшими, что влияние аллеля S на дисфорию и потребление наркотиков может зависеть от воздействия стресса. Последствия этого локуса наиболее очевидны на нейробиологическом уровне. Полиморфизм изменяет экспрессию транспортера в мозгу и амигдала, изменяет метаболическую реакцию на эмоциональные стимулы и объем миндалины. В последнее время в метаболической реакции миндалины на эмоциональные стимулы наблюдались аддитивные эффекты аллелей HTTLPR и COMT Val158Met. Еще один функциональный аллель был обнаружен на локусе HTTLPR (замещение от А до G в первом из двух дополнительных повторов, определяющих аллель L), что объясняет еще большее разнообразие экспрессии транспортера серотонина и повышает способность прогнозировать как сложное поведение, так и промежуточные фенотипы.
От генотипа к медицинскому менеджменту
Лечение и профилактика наркомании приносят лишь частичный успех. Профилактические стратегии могут быть ориентированы на детей и взрослых, которые являются уязвимыми из-за различий в конкретных нейробиологических областях, например, поведенческих дисконтроля в сравнении со стрессом или тревогой. По-прежнему неясно, будет ли такая целенаправленность профилактических мер необходимой или даже целесообразной. Высокий уровень наркомании и экономические аспекты проблемы делают целесообразным применение многих профилактических стратегий в отношении всех групп населения, не определяя при этом конкретные аллели уязвимости. Однако было бы важно знать, насколько эффективны (или неэффективны) нецелевые стратегии профилактики в отношении лиц, находящихся в особо уязвимом положении.