Общее и неразделенное наследство.
Злоупотребление наркотиками часто ассоциируется со злоупотреблением другими наркотиками. КОМОРБИДИТЕТИЯ между расстройствами ставит вопрос об общей причинно-следственной связи, на который отвечают генетические исследования передачи и связи и исследования нейробиологических основ зависимости.
КОМОРБИДИТЕТИЯ - совместное возникновение двух или более заболеваний у человека или превышение уровня заболеваемости среди популяции
Генетические исследования затрагивают вопрос о том, в какой степени различия в ответственности при различных заболеваниях являются общими или несовместимыми.
Вкратце, это делается путем оценки того, предсказывает ли состояние болезни пробандиста риск развития другого заболевания у родственника, например, близнеца. Генетические исследования, в которых сравниваются риски двух фенотипов у близнецов и других относительных пар, показывают, что одни факторы риска связаны с конкретными веществами, а другие - с различными веществами.
Алкоголизм и никотиновая зависимость, например, передаются как коморбидно, так и перекрестно. Примерно 85% алкоголиков курят. Около 50% генетической ответственности за никотиновую зависимость разделяется с алкоголизмом, а 15% генетической ответственности за алкоголизм приходится на никотиновую зависимость. Эти результаты направляют исследователей на изучение генов, участвующих в нейробиологии, которые являются общими для различных аддиктивных агентов; например, гены субъединиц никотиновых рецепторов, которые являются привратниками действия никотина, также модулируются этанолом. Хотя такие исследования перекрестной передачи обладают уникальной способностью обнаруживать эффекты общей этиологии, у них есть важные ограничения.
Например, внутрисемейная совместная среда может иметь более важное значение для влияния на то, какой наркотик употребляется, по сравнению с тем, становится ли человек зависимым от наркотиков. Кроме того, сложнее обнаружить перекрестную передачу более редких зависимостей, чем у наркоманов распространенные зависимости, такие как алкоголизм и никотиновая зависимость.
Эти наблюдения могли бы помочь объяснить высокую наследуемость героина по конкретным веществам (0,70) среди вьетнамских ветеранов по сравнению с регистрацией Вирджинии, где уровни воздействия были ниже, а наследуемость по героину не была обнаружена.
Идентификация генов: позиционное клонирование.
Поскольку наркомания распространена, можно собрать большие массивы семейных и популяционных данных. Генетический консорциум Национального института наркологии занимается сбором наборов данных, включающих ДНК, клинические диагнозы и другую информацию, имеющую отношение к наркомании. Имеется в наличии часть набора данных Совместного исследования по генетике алкоголизма Национального института по проблемам злоупотребления алкоголем и алкоголизма. Поскольку наркомания является распространенным явлением, относительный риск, (т.е. отношение семейного риска к риску для населения) не высок ни для одного из них, и поэтому необходимы большие массивы данных. Фенотипии и Генотипии , а также не-Фенокопии являются важными проблемами для этих заболеваний, и роль защитных аллелей является значительной.
Фенотипия - описывает ситуацию, в которой фенотип экологического происхождения имитирует фенотип генетического происхождения
Генотипия - описывается ситуация, в которой фенотип генетического происхождения имитирует фенотип иного генетического происхождения
Поэтому, как правило, оценка фенотипически не пораженных и дискордантных относительных пар так же информативна, как и исследование пораженных относительных пар. Высокая распространенность этого явления также относительно облегчила проведение анализа связей в экологически и генетически однородных изолированных группах населения, таких как индейцы юго-западной части Америки и финны.
Такие исследования могут быть распространены на более крупные популяционные наборы данных, такие как исландская популяция, которая доказала свою эффективность для генетического анализа сложных заболеваний. Анализ полногеномных связей с использованием маркерных панелей умеренного размера и ЛОКАЛЬНОЙ СВЯЗИ на семьях, полученных из космополитического населения Соединенных Штатов и изолятов населения, позволил получить репликативные связи с хромосомными регионами, даже если в этих исследованиях использовались такие неоднородные определения, как алкоголизм, антисоциальный алкоголизм или алкоголизм с депрессивным синдромом.
ЛОКАЛЬНАЯ СВЯЗЬ - обнаружение генетической связи "локус-локус" или "локус-фенотип". Обычно это достигается путем обнаружения недостатка мейотической рекомбинации в семьях, в которых аллели в одном локусе находятся в связи (котрансмиссии) или отталкивании (не котрансмиссии) с аллелями во втором локусе.
Сканирование всего генома с использованием метода ДИСБАЛАНС СВЯЗЕЙ на основе аллеля было проведено в отношении зависимостей с использованием относительно небольшой панели маркеров SNP. Этим исследованиям будет также способствовать большое количество маркеров, которые будут доступны в рамках Международного проекта HapMap. Около 1,000,000,000 SNPs и их неравновесные соотношения и частоты аллелей в четырех популяциях регистрируются в базе данных HapMap.
ДИСБАЛАНС СВЯЗЕЙ - избыточный и комплементарный дефицит комбинаций аллелей в двух разных локусах, основанный на редкости мейотической рекомбинации между локусами на одной и той же хромосоме.
Данный проект позволяет подобрать информационные панели локусов маркеров, а также известных и потенциальных функциональных локусов практически для любого гена. Различные методы крупномасштабного генотипирования, в том числе массивные методы, позволяют проводить маркеринтенсивные исследования генов, региональных и целых геномов, связанные с нарушением равновесия. В этой связи NIDA недавно объявила о своей спонсорской поддержке полногеномного сканирования неравновесия связей на предмет выявления зависимостей.
Неисчерпывающий список сходств между исследованиями включает теломеру хромосомы, которая содержит ген дофамина рецептора D4 (DRD4) и несколько других генов-кандидатов на нейрогенетику. Другая область, на хромосоме, содержит кластер генов спиртовой дегидрогеназы (ADH), в то время как область хромосомы вблизи центра содержит кластер генов -аминомасляной кислоты (GABAA).
GABAA -рецептор.
GABAA является основным тормозным нейротрансмиттером в мозгу и GABAA -рецепторы токов хлорида GABAA в нейроны облегчаются алкоголем и БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, с которым алкоголь показывает перекрестную толерантность.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ - структурно похожие селективные агонисты рецепторов GABAA , обладающие мощными тревожными, успокаивающими, расслабляющими и противоэпилептическими свойствами центральной мышцы.
Ряд моделей поведения, связанных с этанолом мыши, включая предпочтения, абстинентную тяжесть и чувствительность к седативным веществам, можно отнести к четырем регионам, в которых расположены рецепторно-геновые комплексы GABAA. Эти генные комплексы, по-видимому, возникли из древних дубликатов хромосом или хромосомных областей, поскольку порядок и ориентация субъединичных типов генов сохраняются.
У крыс вариант миссенсации миссенса Arg100Gln гена GABAAA 6 связан с изменением чувствительности этанола и бензодиазепина.
Человеческий вариант GABAA 6 (Pro385Ser), который находится в кластере хромосом, также связан с чувствительностью к алкоголю и бензодиазепину в относительно небольших наборах данных. Низкая алкогольная реакция или чувствительность является наследственным промежуточным фенотипом, который прогнозирует повышенное предпочтение алкоголя у грызунов и алкоголизма у людей. Различия в реакции человека на алкоголь и чувствительности мыши к алкоголю являются в основном фармакодинамичными по происхождению, а не метаболическими (Фармакокинетик), указывая на потенциальные различия в рецепторах или сигнализируя молекулы, которые могут функционировать как привратники. У людей, как хромосома 4 REFS и хромосома 5 REF кластеров вовлечены. Картирование неравновесия связей уточнило локализацию к области GABAA 6 на хромосоме 5 и области гена GABAA 2 на хромосоме 4.
Продолжение следует...