Традиционные стратегии лечения рака, включая хирургию, лучевую терапию и химиотерапию, применяются в клинике в течение нескольких десятилетий.
Большинство опухолей может быть устранено путем применения этих методов; однако метастазирование и последующие рецидивы остаются серьезной проблемой.
Химиотерапия долгое время служила одним из основных клинических методов лечения. Но лекарственная устойчивость и нецелевая токсичность сомнительны и основные ограничения химиотерапии.
Необходимо применять альтернативные методы, такие как иммунотерапия, которые устраняют первичную опухоль и опухолевые метастазы, а также предотвращают рецидив, вызывая иммунологическую память.
Методы комбинированной терапии имеют первостепенное значение. За исключением хирургического вмешательства и лучевой терапии, другие доступные методы требуют системного введения для доставки к опухолевым клеткам. Слабое нацеливание на опухоль, тяжелые побочные эффекты, быстрое выведение из крови и лекарственная устойчивость являются одними из основных ограничений. Чтобы преодолеть эти недостатки, были разработаны различные интеллектуальные платформы доставки, которые могут расширить возможности нацеливания на опухоль для достижения точных терапевтических показателей.
Наиболее популярной платформой доставки являются наночастицы (НЧ), которые можно разделить на три типа: мицеллы, липосомы и неорганические НЧ.
Для достижения управляемости с помощью мицелл полимеры имеют разные свойства, обеспечивающие точное высвобождение лекарственного средства в месте опухоли, такие как мицелла с переключаемой кислотой для фотохимиотерапии, чувствительная к глютатиону пролекарственная мицелла для химиоиммунотерапии, и активируемые кислотой мицеллы для фотоиммунотерапии. Однако монослойная структура мицелл может инкапсулировать только определенные гидрофобные препараты. Следовательно, другие лекарства должны быть заключены в ковалентную связь, что значительно ограничивает высвобождение лекарства.
Липосомы могут быть альтернативным выбором, поскольку как гидрофильные препараты, так и гидрофобные препараты могут синхронно доставляться липосомами благодаря гидрофильной внутренней структуре липосом, что значительно повышает эффективность загрузки лекарств.
Клеточная мембраноподобная структура липосом обеспечивает эффективное сродство к клетке и резко увеличивает клеточное поглощение. В последние годы неорганические НЧ широко используются для тераностического лечения рака из-за их превосходных физических и химических свойств; в частности, мезопористый диоксид кремния, типичный неорганический материал для НЧ, обладает высокой эффективностью загрузки лекарственного средства, вызванной заполнением поверхностных микропор лекарственными средствами. Однако неорганические материалы не могут быть метаболизированы; в результате они могут привести к серьезному повреждению тканей.
Липосомы состоят из липидов, которые действуют в рамках клеточной мембраны, поэтому они имеют меньшую токсичность для органов и лучшую биосовместимость, чем неорганические НЧ. Положительный поверхностный заряд катионных липосом позволяет им достигать высокоэффективной трансфекции нуклеиновых кислот. Кроме того, оболочка из полиэтиленгликоля (ПЭГ) обеспечивает длительное кровообращение.
Различные фосфолипидные материалы могут достигать точного высвобождения в различных средах, а многочисленные компоненты облегчают их модификацию.
Большинство иммунных агентов представляют собой полипептид, антитела или препараты нуклеиновых кислот. Поэтому липосомы считаются идеальными носителями для обеспечения эффективной иммунотерапии рака путем активации гуморального или клеточного иммунного ответа
Противоопухолевая иммунотерапия может быть классифицирована как использование гуморального и клеточного иммунитета. При гуморальном иммунитете естественные клетки-уничтожители непосредственно распознают и убивают опухолевые клетки.
В клеточном иммунитете процесс можно разделить на три этапа:
- иммунная активация;
- прямое повышение активности эффекторных Т-клеток;
- и ослабление иммунной супрессии.
Существует два основных метода активации иммунного ответа.
- Один из них заключается в прямой доставке ассоциированных с опухолью антигенов или нуклеиновых кислот и агонистов, для стимулирования созревания дендритных клеток, перекрестной презентации антигена и праймирования Т-клеток.
- Другой заключается в том, чтобы индуцировать иммуногенную гибель клеток в опухолевых клетках путем доставки антрациклиновых химиотерапевтических препаратов или фотодинамической терапии/радиотерапии, активируя иммунитет посредством механизма иммуногенной гибели клеток.
Оба механизма способствуют пролиферации T-клеток, дифференцировке и секреции других цитокинов.
Для улучшения эффекторной активности Т-клеток доставка цитокинов и костимулирующих молекул может усиливать пролиферацию и цитотоксичность Т-клеток и, таким образом, эффективно индуцировать противоопухолевые функции.
Что касается ослабления иммуносупрессии, общая стратегия заключается в использовании блокады иммунной контрольной точки. Блокада иммунных контрольных точек, достигаемая путем доставки блокирующих антител или низкомолекулярных ингибиторов, может ослабить сигнал «не ешь меня» и повысить способность Т-клеток уничтожать опухоли.
Другие подходы заключаются в том, чтобы отрегулировать биохимическую среду иммуносупрессии в опухолевой ткани, изменить поляризацию макрофагов путем подачи кислорода в опухолевую ткань, уменьшить деградацию триптофана в опухолевой ткани и лимфатических узлах, дренирующих опухоль, путем ингибирования активности, уменьшить метаболизм триптофана, восстановить нормальную пролиферацию и дифференцировку активированных Т-клеток и ингибировать выработку регуляторных клеток.
В качестве обычной платформы доставки липосомы демонстрируют заметное превосходство в иммунотерапии рака. Однако эффективность нацеливания липосомных НЧ все еще менее удовлетворительная из-за присутствия одинаковых лигандов в разных клетках.
Предполагается, что липосомные НП будут использоваться для безопасного и высокоэффективного клинического применения в иммунотерапии рака. В качестве обычной платформы доставки липосомы демонстрируют заметное превосходство в иммунотерапии рака.