Вступление
Результаты эпидемиологических исследований говорят о корреляции высокого уровня холестерола в крови как с атеросклерозом, так и с повышением вероятности сердечных приступов или параличей.
Курение и гипертония также имеют к этому прямое отношение. Многое указывает на связь высокого уровня холестерола в крови с потреблением пищи, богатой холестеролом и так называемыми насыщенными жирами.
Исследование
Но вопрос о том, можно ли, снизив содержание холестерола и жиров в пище, уменьшить частоту заболевания атеросклерозом, остается открытым.
В начале этого года были опубликованы результаты исследования, проводившегося Национальным институтом заболеваний сердца, легких и крови в течение 10 лет. Судя по полученным данным, снижение уровня холестерола в крови действительно уменьшало риск сердечного приступа.
Однако наблюдались только мужчины среднего возраста с исходно высоким уровнем холестерола. Кроме того, снижение уровня холестерола достигалось благодаря применению лекарств, а не путем изменения диеты.
Экстраполяция этих результатов до вывода о том, что ограничение жиров и холестерола в пище в любом случае будет эффективной мерой, встретила критику со стороны многих исследователей, занимающихся атеросклерозом. Так что проблему взаимосвязи холестерола и режима питания продолжают обсуждать.
Некоторую ясность в этот спор внесла работа Дж. Гольдштейна и М. Брауна из Научно-исследовательского медицинского центра Техасского университета в Далласе. Они в деталях описали механизм, посредством которого в крови повышается уровень холестерола, что в свою очередь вызывает образование атеросклеротических бляшек, которые могут закупорить артерии.
Липопротеиды низкой плотности
В кровяном русле холестерол циркулирует в составе особых глобулярных частиц — липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Атеросклеротические бляшки формируются в том случае, если ЛНП включаются в стенку сосуда и там откладывается содержащийся в них холестерол. А раз это так, то наиболее опасным фактором является повышение уровня ЛНП в крови.
Обычно ЛНП выводится из циркуляции, когда их захватывают клетки, использующие холестерол для своих потребностей. Холестерол нужен всем клеткам для построения плазматической мембраны; некоторым специальным клеткам необходимо сравнительно много холестерола для синтеза стероидных гормонов. Большая часть холестерола потребляется клетками печени, где он превращается в желчные кислоты.
В 1973 г. Гольдштейн и Браун открыли рецепторы ЛНП. Они оказались белками, погруженными в клеточную мембрану. Рецепторы связывают циркулирующие ЛНП и запускают процесс эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Именно таким образом ЛНП поглощаются клетками, где расщепляются с образованием холестерола.
Система снабжения клеток холестеролом регулируется по принципу обратной связи, важнейшим процессом при этом является синтез молекул — рецепторов ЛНП. Если потребности клетки в холестероле удовлетворены полностью, то экспрессия гена, кодирующего рецептор ЛНП, ослабляется. Клетка производит меньше рецепторов и соответственно меньше извлекает ЛНП из кровотока. Общее уменьшение числа рецепторов (особенно в печени) приводит к увеличению уровня ЛНП в крови и, как следствие, к атеросклерозу.
Гиперхолестеринемия
Наиболее явно связь между рецепторами ЛНП и атеросклерозом была продемонстрирована при исследовании наследственной гиперхолестеринемии — заболевания, развивающегося из-за мутации в гене рецептора ЛНП.
У людей, гетерозиготных по этому гену, т.е. получивших от родителей один нормальный ген и один мутантный, в клетках синтезируется половина необходимого количества полноценных рецепторов; в клетках гомозиготных индивидов, у которых оба гена мутантные, вообще не образуется нормальных рецепторов.
У гетерозиготных людей уровень ЛНП в плазме крови возрастает по меньшей мере в два раза, а вероятность сердечных приступов до 60 лет у них в 25 раз выше средней. У гомозиготных уровень ЛНП выше нормы более чем в 6 раз, и, как правило, умирают они от сердечного приступа в возрасте до 20 лет.
Гольдштейн и Браун добились успеха в лечении гиперхолестеринемии у гетерозиготных больных лекарственными препаратами, которые создают в клетках недостаток холестерола и тем самым стимулируют экспрессию гена рецепторов ЛНП, так что клетки синтезируют и накапливают на своей поверхности больше рецепторов.
Один из препаратов препятствует возвращению желчных кислот в печень, увеличивая ее потребность в холестероле. Клетки отвечают тем, что производят больше рецепторов, но параллельно в них усиливается и синтез холестерола “de novo”.
Последний эффект необходимо блокировать и заставить клетки обходиться тем холестеролом, который уже находится в кровяном русле. Для книги этого назначают второе лекарство, которое ингибирует один из ферментов биосинтеза холестерола.
При таком лечении единственный ген рецептора вынужден сильнее экспрессироваться, и уровень ЛНП в крови снижается примерно на 50%.
Применимы ли эти открытия, которые сделаны на больных с серьезным генетическим дефектом, к людям с нормальной парой генов рецептора ЛНП?
Гольдштейн и Браун полагают, что в большинстве случаев атеросклероз у генетически полноценных больных можно отнести насчет высокого уровня ЛНП в крови, который возникает вследствие недостаточного синтеза рецепторов.
Сразу после рождения уровень ЛНП у человека сравним с уровнем ЛНП у животных, но с возрастом он увеличивается. Вероятно, причиной тому служит потребление пищи, обогащенной холестеролом и насыщенными жирами. Накопление холестерола в клетке «выключает» синтез рецепторов.
Из эпидемиологических данных явствует, что насыщенные жиры повышают уровень холестерола в крови, но механизм этого до сих пор неизвестен. Гольдштейн и Браун считают, что следует — в разумных пределах — воздерживаться от потребления холестерола и насыщенных жиров, а в тех семьях, где часты случаи сердечных приступов и параличей, следует его резко ограничить.
Лекарства, подобные тем, которые разработаны для лечения гиперхолестеринемии у гетерозиготных людей, возможно, окажутся эффективными и безопасными для всех и сделают ненужной строгую диету.