Мышечная модель атрофии позвоночника
Атрофия мышц спинного мозга (СМА) характеризуется потерей амотонейронов (MNs) с одновременной денервацией мышц. Возбудимость MN и уязвимость к заболеваниям особенно регулируются холинергические афференты синаптики (C-бутоны), в которых сконцентрирован рецептор Сигма-1 (Sig1R). Изменения в Sig1R были связаны с дегенерацией MN.
Здесь выяснили хроническое лечение с помощью агониста Sig1R PRE-084 смогло оказать положительное влияние на SMA.
Здесь использовали модель промежуточной SMA,Smn2B/мыши, в которой провели детальную характеристику гистопатологических изменений, происходящих в течение всего заболевания.
Заявляем, что Smn2B/мыши показали качественные различия.
в основных изменениях, обнаруженных в мышиных моделях тяжелых SMA: Smn2B/ животные показали более выраженную дегенерацию MN, раннюю двигательную активность.
Изменения аксонов, заметные изменения в сенсорных нейронах, и позже MN деафференциация, которая коррелировала с заметным реактивным глиозом и изменили нейровоспалительный баланс микроглия M1/M2. PRE-084 ослабил реактивный глиоз, смягчил дисбаланс M1/M2 и предотвратил деафферентацию MN у мышей Smn2B.
Эти эффекты также наблюдается в суровой модели SMA, мышь SMND7. Однако профилактика глиоза и MN-дифференциации, поддерживаемая PRE-084 не сопровождались никакими улучшениями в клиническом результате или другие основные патологические изменения, обнаруженные у мышей SMA.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) - это аутосомно-рецессивное, нейромышечное расстройство, характеризующееся преимущественно прогрессивной потерей мотонейронов (ДН), атрофией скелетных мышц и нарушением двигательной функции.
При заболеваемости 1 из 6000-10 000 живорождений и несущей частоте 1 из 35-50 это заболевание является основной генетической причиной младенческой смертности.
SMA вызывается делецией или инактивацией мутаций гена выживающего моторного нейрона 1 (SMN1), расположенного в теломерном положении хромосомы 5q13. SMN1 повсеместно выражается и играет роль в сплайсинге мРНК, организуя сборку небольшого ядерного рибоядерного белкового комплекса.
Люди обладают почти идентичной копией SMN1, называемой SMN2, которая также расположена на хромосоме 5, но в ее центрометрической области. SMN2 отличается от SMN1 переходом от экзона 7 С к Т-образному.
Это изменение изменяет нормальное сращивание мРНК и приводит к производству 85%-90% SMN2 транскриптов, в которых отсутствует экзон.
Когда эти транскрипты транслируются, образуется усеченный и нестабильный белок (SMND7), что приводит к неэффективному уровню функционального, полноразмерного белка SMN.
В зависимости от возраста начала и тяжести заболевания, SMA может быть клинически разделена на несколько типов, от типа I (самая тяжелая форма) до типа IV (самая легкая форма).
Тяжесть заболевания обратно пропорциональна количеству экземпляров SMN2 .
Таким образом, наиболее сильно пострадали пациенты с наименьшим количеством копий SMN2.
Поскольку причиной SMA является выявление дефектов потери функции гена SMN1, были предприняты интенсивные усилия по разработке экспериментальных терапевтических подходов к увеличению белка SMN1
Маленькие молекулы, такие как антисенсовые олигонуклеотиды, которые способствуют включению экзона SMN2 exon 7 и тем самым увеличивают длину SMN2 по всей длине транскрипция и вирусная генная терапия, которые непосредственно заменяют SMN1, являются перспективными стратегиями для SMA.
В связи с этим недавно для SMA-терапии был одобрен антисенсовый олигонуклеотид Nusinersen, который действует как модификатор сращивания, направленный на интронный глушитель N1 в интроне SMN2 .
Клинические исследования показали, что введение препарата Нусинерсен приводит к значительному улучшению двигательной функции и выживаемости младенцев типа I SMA.
Тем не менее, все еще существует потребность в дополнительных, независимых от SMN подходах, направленных на клеточные и молекулярные элементы, которые нарушены дефицитом SMN.
Эти методы лечения, используемые в синергии с SMN-ориентированными стратегиями, представляются важными для долгосрочного сохранения нервно-мышечной структуры и функции.
Причина, по которой недостаточный уровень SMN белка преимущественно приводит к потере MN, остается неясной.
Кроме того, известно, что не все ДН демонстрируют одинаковую восприимчивость к дегенерации при заболеваниях MN: В то время как некоторые ДН деградируют рано, другие, по-видимому, остаются неповрежденными до конечных стадий.
Эта дифференциальная уязвимость различных подтипов MN, по-видимому, связана с их возбудимостью.
Высокоорганизованный паттерн активности и возбудимости MN модулируется холинергическими входами, подаваемыми через синаптические бутоны типа С.
С-бутоны, таким образом, могут быть в конечном счете связаны с восприимчивостью к дегенерации MN .
C-бутоны содержат высокоспециализированную постсинаптическую органеллу, известную как подземная цистерна, которая тесно связана с эндоплазматической сеткой (ЭР) и прилегает к постсинаптической мембране.