Исследования в области регулирования циклов сна-бодрствования подчеркивают гомеостатические, циркадные и аллостатические факторы в контроле сна. Движение ко сну начинается с наступления бодрствования и медленно рассеивается со сном. Эндогенные факторы, связанные со сном, действующие на определенные типы нейронов в мозгу, гипотетически регулируют вощение и ослабление диска сна. Простагландин D2 (PGD2) и аденозин, как было показано, являются мощными гуморальными факторами, вызывающими сон. Они накапливаются в мозгу во время длительного бодрствования и, как было показано, участвуют в гомеостатической регуляции сна. Бессонница является серьезной проблемой для астронавтов в космосе из-за воздействия микрогравитации. Ниже рассматриваются роли PGD2 и аденозина в регулировании сна и обсуждаются стратегии новых фармакологических вмешательств, которые обеспечивают адекватный отдых космонавтам.
Аденозин в качестве сигнальной молекулы во сне, вызванном PGD2
PGD2 был признан одним из самых сильных сомногенов, участвующих в физиологическом сне. PGD2 концентрации в спинномозговой жидкости крыс показывает циркадные колебания, которые параллельно циклу сна бодрствования и становятся повышенными с увеличением склонности к сну во время лишения сна, предполагая, что PGD2 может иметь важную функцию в центральной нервной системе.
Поиск механизма, с помощью которого эндогенная PGD2 стимулирует сон, показал, что аденозин может выступать в качестве посредника. Пространство субарахноидов в базальном переднем мозге мыши богато рецептором PGD2 DP1R. Введение PGD2 в субарахноидное пространство мышей дикого типа и нокаутных мышей DP1R привело к дозозависимому увеличению концентрации внеклеточного аденозина у мышей дикого типа, но не у нокаутных мышей DP1R. Сомногенный эффект PGD2 блокировался внутрибрюшинным введением KF17837 - антагониста, специфичного для рецептора аденозина A2A (A2AR), что указывает на зависимость роста аденозина от активации DP1R и на то, что действие эндогенного аденозина на A2AR может быть посредником сна, вызванного PGD2.
Регулирование сна с помощью рецептора аденозина А1 в зависимости от условий на объекте
В центральной нервной системе выделяются четыре подтипа аденозин-рецепторов, связанных с белком G, выраженных в виде четырех подтипов: А1, А2А, А2А, А2В и А3. Несколько строк свидетельствуют о том, что как рецептор А1 (А1R), так и подтипы А2AR участвуют в медиации сон-индуцирующего эффекта аденозина.
Было высказано предположение, что A1R может вызвать сон, подавляя холинергическую область базального переднего мозга. Ингибирование сигнального пути аденозина через A1R в нейронных областях рудексина и гистаминергического ядра туберкулеза также, как сообщается, способствует небыстрому движению глаз (NREM) во сне, что имеет критическую функцию в детоксикации и восстановлении мозга. Тем не менее, Methippara и др. сообщили, что стимуляция A1R или торможение транспорта аденозина может вызвать бодрствование в боковой преоптической области, предполагая, что активация A1R в других частях мозга может вызвать бодрствование. Эти наблюдения показывают, что аденозин-посредническое воздействие (через A1R) на циклы сна зависит от места.
Основная роль A2AR в индукции сна
Данные последних лет свидетельствуют о том, что A2AR играет ключевую роль в воздействии аденозина на сон. У крыс селективные агонисты A2AR, такие как CGS21680, вводимые в подпарашноидное пространство, прилегающее к базальному переднему и боковому отделам предоптического мозга, надежно вызывают NREM сон, но настой агонистов A1R вызывает слабый и переменный эффект. При введении в боковой желудочек мышей было установлено, что CGS21680 индуцирует как NREM, так и REM сон в зависимости от дозы и времени, в то время как A1R агонист CPA не влияет на режим сна/пробуждения.
Воздействие кофеина противоположно действию аденозина, так как он способствует пробуждению, связываясь с A1R и A2AR в качестве антагониста. Было также установлено, что A2AR, но не A1R, опосредованно воздействует на возбуждение кофеина, предполагая, что A2AR является ключевым рецептором для индукции сна.
Пути сна, вызванные активацией A2AR
Молекулярные пути, по которым аденозин воздействует на возбуждающие A2AR для обеспечения сна, не совсем понятны. A2ARs преимущественно выражаются в стриатуме и колокализируются рецепторами допамина D2. Применение агониста A2AR CGS21680 в переднемозговой части рострального базала приводит к значительному увеличению экспрессии c-Fos в оболочке вентральных стриатумных ядер (NAc) и медиальной части обонятельного туберкулеза. Прямая перфузия CGS21680 в оболочку NAc вызывает NREM и REM сон. И наоборот, селективное удаление A2ARs в раковине NAc устранило влияние кофеина на бодрствование. Эти результаты могут быть интерпретированы как свидетельствующие о том, что A2ARы в раковине NAc или рядом с ней способствуют усыханию.
NAc имеет ГАМК-проекции в широкий диапазон мишеней, включая вентральную паллидум, боковую гипоталамус, парабрахиальное ядро и вентральную сегментарную область. Это может способствовать бодрствованию. Поэтому можно предположить, что активация NAc может оказывать сдерживающее воздействие на эти важные системы возбуждения и, таким образом, способствовать сну.
Новые фармакологические стратегии вмешательства
В ходе космических полетов сигналы окружающей среды как от главного синхронизатора циркадной системы хронометража человека, т.е. цикла света и тьмы, так и от воздействия гравитационных сил, резко отличаются от сигналов Земли. Периоды сна, как правило, короче в пространстве, и некоторые сообщения указывают на изменения в моделях сна/пробуждения и измерениях электроэнцефалограммы. Почти половина всех лекарств, используемых астронавтами для полетов космических кораблей, - это лечение расстройств сна.
Бензодиазепины широко используются для лечения бессонницы. Однако они имеют множество нежелательных побочных эффектов, таких как ухудшение качества сна, бессонница и снижение мышечного напряжения. Кроме того, физиологические эффекты могут изменить фармакокинетику лекарственных средств, вводимых во время полета. Для скрининга соединений традиционной китайской медицины, которые могут быть пригодны для лечения бессонницы в условиях микрогравитации, будет применяться имитационная модель животного мира (хвостовая суспензия), разработанная Wronski and Morey-Holton.
Выводы
Эндогенный стимулирующий сон фактор PGD2 накапливается в мозгу во время бодрствования и вызывает физиологический сон при посредничестве аденозина. Среди аденозин-рецепторов, ответственных за индукцию сна, доминирует A2AR, в то время как A1R способствует индукции сна в зависимости от места. Понимание механизмов регулирования сна может способствовать разработке эффективных препаратов для лечения бессонницы в условиях микрогравитации.