Фармацевтические компании прекратили разработку новых препаратов для лечения шизофрении. Это вызвано тем, что существующие на сегодняшний день представления о заболевании и подходы к его лечению не дают новых идей к разработке новых препаратов.
Старший автор исследования доктор Такео Есикава, который возглавляет команду молекулярной психиатрии в центре науки о мозге RIKEN в Японии, отмечает, что "Необходима новая парадигма для разработки новых лекарственных препаратов", - добавляя, что "в настоящее время около 30% пациентов с шизофренией резистентны к терапии антагонистами дофаминовых D2-рецепторов."
В поисках более надежного маркера
В двух словах, новое исследование изучает молекулярные основы поведенческого маркера шизофрении, называемого преимпульсным торможением, чтобы определить более надежный, объективный биохимический маркер.
Большинство людей реагируют на внезапный взрыв шума с испугом. Однако, если они услышат меньшую короткую вспышку – или преимпульс (prepulse)– как раз заранее, большая вспышка пугает их гораздо меньше. Это происходит потому, что преимпульс подавляет реакцию испуга.
На протяжении десятилетий ученым было известно, что у многих людей с шизофренией наблюдается более низкий уровень преимпульсного торможения; их реакция испуга на внезапный громкий шум чрезмерна даже тогда, когда есть преимпульс.
Доктор Есикава и его коллеги взяли предпульсивное торможение в качестве отправной точки для своего исследования.
Они использовали штаммы мышей, которые имеют различные уровни преимпульсного ингибирования для поиска паттернов экспрессии белка, которые могли бы соответствовать этим уровням.
В ходе этого поиска был выявлен фермент Mpst. Исследователи наблюдали, как мыши с низким уровнем преимпульсного ингибирования имели гораздо более высокие уровни Mpst мозга, чем мыши с высоким уровнем преимпульсного ингибирования.
Mpst, сероводород, и луковицы волоса
Зная, что одна из функций Mpst заключается в том, чтобы помочь произвести сложный сероводород, команда затем проверила мозг животных и обнаружила, что уровень сероводорода был выше у тех, у кого было низкое ингибирование преимпульса.
"Никто никогда не думал о причинно-следственной связи между сероводородом и шизофренией", - комментирует доктор Есикава.
"Как только мы обнаружили это, - добавляет он, - мы должны были выяснить, как это происходит и будут ли эти открытия у мышей верны для людей с шизофренией."
Определив Mpst в качестве своего главного подозреваемого, исследователи затем отправились на поиски дальнейших доказательств. Они спроектировали мышей, лишенных Mpst, и показали, что у них было более высокое преимпульсное ингибирование, чем у обычных мышей.
Этот результат подразумевал, что снижение Mpst может быть способом восстановления предпульсивного торможения.
На следующем этапе сбора доказательств группа сравнила посмертную ткань головного мозга у людей с шизофренией и без нее.
Сравнение выявило более сильную экспрессию в гене, кодирующем Mpst в мозговой ткани лиц с шизофренией. Кроме того, оказалось, что уровень Mpst соответствовал тяжести симптомов шизофрении перед смертью.
В другом наборе тестов исследователи исследовали волосяные фолликулы у 149 человек с шизофренией и у 166 без этой болезни. Они обнаружили более высокие уровни белка, который транскрибирует информацию из гена, кодирующего Mpst в фолликулах от людей с шизофренией.
Эпигенетические истоки шизофрении
Вероятность развития шизофрении связана с взаимодействием генов и окружающей среды. Примером такого взаимодействия являются эпигенетические изменения, при которых химические метки на ДНК могут изменять экспрессию генов, например включать и выключать их.
Тесты на мышах и посмертной ткани головного мозга человека показали, что более высокие уровни Mpst коррелируют с изменениями ДНК, которые приводят к постоянным изменениям экспрессии генов. Зная это, группа искала факторы окружающей среды, которые могли бы привести к постоянному росту Mpst.
Поскольку сероводород может защитить от воспаления, вызванного стрессом, команда задалась вопросом, Может ли воспалительный стресс во время раннего развития мозга способствовать основной причине шизофрении.
"Мы обнаружили, что антиоксидантные маркеры-в том числе производство сероводорода — которые компенсируют окислительный стресс и нейроинфламмацию во время развития мозга были коррелированы с уровнями Mpst в мозге людей с шизофренией", - отмечает д-р Есикава.
Размышляя о том, что это означает для истоков шизофрении, он предполагает, что как только эпигенетическое изменение включает перепроизводство сероводорода, оно длится до конца жизни индивида. Он называет эту шизофрению вызванной "сульфидным стрессом".
"Наши результаты дают новый принцип или парадигму для разработки лекарств, и в настоящее время мы проверяем, может ли ингибирование синтеза сероводорода облегчить симптомы в мышиных моделях шизофрении."
Фермент, который помогает произвести сероводород в мозге и оставляет следы в человеческих волосах, может служить как биомаркер шизофрении.
Исследователи предполагают, что полученные результаты могут привести к новому классу препаратов для лечения шизофрении. Современные методы лечения, нацеленные на дофаминовую и серотониновую системы мозга, не всегда эффективны и вызывают побочные эффекты.
"Нацеливание на метаболический путь сероводорода обеспечивает новый терапевтический подход", - заключили авторы.
Спасибо за просмотр! Подписывайтесь на канал Лекарства и жизнь, чтобы первыми видеть интересные статьи о новейших лекарственных препаратах и о новых свойствах известных лекарственных средств.