Исследование простатспецифического мембранного антигена (ПСМА) для малых молекул положила начало применению их радиометрических производных для тераностики рака предстательной железы. Анализ экспрессии генов выявил присутствие ПСМА в нескольких типах рака, что привело к росту признания ПСМА в качестве мишени для позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). Благодаря ферментативной активности и ее роли в неоангиогенных процессах, ПСМА становится привлекательной мишенью для множества солидных опухолевых образований (такие как глиома, опухоли щитовидной железы, рак бронха, печени, яичниковый и рак молочной железы). В отличие от рака предстательной железы, экспрессия ПСМА преимущественно представлена в эндотелиальных клетках сосудов опухолей.
Таким образом, использование ПСМА в настоящее время представляет собой один из наиболее специфических и эффективных терапевтических подходов, особенно для опухолевых образований, не имеющих целевых клеточных поверхностных маркеров.
Среди таких опухолей выделяется трижды негативный рак молочной железы (тнРМЖ) из-за его крайне агрессивного течения и отсутствия рецепторов. Таких как рецепторы эстрогена и прогестерона, а также рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (Her2). Кроме того, тнРМЖ часто встречается у молодых женщин, у многих из которых имеются мутации BRCA-1. Из-за фенотипа опухоли, возможности лечения ограничены, поскольку терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы и трастузумабом неэффективна. Уровень 5-летней выживаемости составляет 77%, что наглядно демонстрирует необходимость разработки более эффективных методов лечения. Для улучшения лечения тнРМЖ было разработано много терапевтических концепций с использованием, например, ингибиторов полимеразы (инипариб, олапариб) или ингибиторов VEGF (бевацизумаб).
Несмотря на то, что эти стратегии не принесли ожидаемого увеличения чувствительности раковых клеток, они доказывают возможность таргетной терапии на неоангиогенез и потенциальную активность лекарственных препаратов, повреждающих ДНК.
ПСМА представляет собой Глутаматкарбоксипептидазу II. Карбоксипептидазная активность и картина экспрессии, аналогичная проангиогенной действующей молекуле CD13/APN, свидетельствуют о регулирующей роли ПСМА в ангиогенезе опухолевой ткани. Как показали
Conway и соавторы, ПСМА участвует в сигнализации и регуляции цитоскелетной динамики ламининовых специфических интегралов, необходимых для ангиогенеза in vivo и инвазии эндотелиальных клеток in vitro. Недавние исследования in vitro показывают, что эндотелиальная экспрессия ПСМА индуцируется опухолевыми факторами. В исследовании было обнаружено, что клетки тнРМЖ MDA-MB231 привели эндотелиальные клетки к образованию трубок на уровне, сопоставимом с содержащей VEGF средой. И напротив, клетки MCF-7 не оказывали проангиогенного эффекта, что говорит о том, что стимулирующий потенциал не связан с экспрессией ПСМА. Эти данные соответствуют патологическому профилю тнРМЖ, характеризующемуся агрессивным течением и высокой метастатической активностью.
Как показано в работе Wang и соавторов, клетки трипл-негативного рака имеют более высокий уровень VEGF и MMP-9, которые, как известно, активируют эндотелиальные клетки сосудов и инициируют процесс ангиогенеза. Кроме того, было продемонстрированно, что ПСМА работает «ниже по течению» процессов от MMP-2 и MMP-14, генерируя фрагменты ламининового пептида. Именно эти фрагменты и активизируют адгезию эндотелиальных клеток и индуцируют ангиогенез in vivo. Интересно, что флуоресцентная микроскопия и проточная цитометрия выявили только клетки (при тнРМЖ), индуцировавшие экспрессию ПСМА на генерируемых трубках.
Предыдущие же исследования in vivo показали, что ПСМА является решающим для функции эндотелия в патологическом ангиогенезе. Регулируя сигнальный каскад с использованием p21-активированной киназы 1 (PAK-1) и фокальной адгезионной киназы (FAK), простатспецифическии мембранный антиген нарушает фундаментальные этапы ангиогенеза, такие как адгезия, подвижность и инвазия эндотелиальных клеток. В соответствии с этим, ПСМА-отрицательные опухоли были меньше, менее «качественные» и более подвержены к разрушению, с меньшим количеством кровеносных сосудов. Однако в гипоксических условиях экспрессия ПСМА значительно увеличилась на клетках MDA-MB231, что позволило увеличить количество клеточных мишеней для радиометки ПСМА-L. Удивительно, но сосуды без ПСМА были более нормализованными и регулярными, в то время как сосуды в опухолях агрессивного типа были неравномерно разветвлены и расширены, что характерно для новообразованного сосудистого русла. Следовательно ПСМА-отрицательные опухоли были меньше и с меньшим количеством кровеносных сосудов, соответствующих проангиогенной функции ПСМА. Это позволяет доказать вклад эндотелиальной ПСМА в увеличение и дисрегуляцию сосудов.