Жезус начал свою карьеру в молодёжной команде «Интернасьонала». Во взрослой команде Жуан дебютировал в 2010 году и за свой первый сезон сыграл 7 матчей. В сезоне 2011 года Жуан периодически выходил в основном составе и за чемпионат сыграл 18 матчей.
В январе 2012 года появилась информация, что молодым бразильским защитником заинтересовался миланский «Интер». В течение всего трансферного окна шли переговоры о приобретении Жуана и в итоге в последней день переход состоялся. Дебют Жезуса в составе «нерадзурри» состоялся в матче последнего тура против «Лацио», когда молодой бразильский футболист вышел в компенсированное время, заменив Диего Милито. Свой первый матч в еврокубках бразилец провел в рамках квалификационного раунда ЛЕ против румынского «Васлуя». Жуан вышел на замену на 82-й минуте, заменив Уэсли Снейдера.
В сезонах 2012/13, 2013/14 и 2014/15 был игроком основы «Интера», проведя в сумме за это время более 110 матчей.
14 июля 2016 года Жезус присоединился к Роме.
28 октября 2019 года появилась информация, что защитник «Ромы» Жуан Жезус попал в сферу интересов «Зенита».
Как сообщает источник, петербургский клуб следит за ситуацией вокруг 28-летнего игрока.
Жезусом также интересуются «Порту», «Торино» и «Сампдория». Отмечается, что главный тренер «Ромы» Паулу Фонсека не рассчитывает на бразильца, поэтому клуб может организовать трансфер игрока уже зимой.
Действующий контракт Жезуса с римским клубом рассчитан до лета 2021 года, трансферная стоимость оценивается в 9 миллионов евро.
В текущем сезоне футболист провел четыре матча во всех турнирах, не отметившись результативными действиями.