Несомненно, физические характеристики таких органов, как легкие, подтверждают теорию Юинга, особенно в отношении рака молочной железы.
Легкие - это первое крупное капиллярное «ложе», с которым сталкивается раковая клетка метастаза молочной железы после «побега» в кровоток.
Поскольку опухолевые клетки циркулируют через легкие, они могут вступать в контакт с сосудистой оболочкой общей площадью до 100 м2. Эти опухолевые клетки примерно в пять раз больше, чем чрезвычайно узкие капилляры легких, вероятность остановки клеток рака молочной железы в этих капиллярных «ложах» и последующего выхода в легочную паренхиму высока. Для облегчения процесса экстравазации опухоль должна экспрессировать клеточные поверхностные маркеры, специфичные для микроокружения легких. Экстравазация (выход опухолевой клетки за пределы сосуда) может происходить довольно легко благодаря этим физическим процессам. Однако способность отдельных метастатических клеток к успешному переходу к микрометазам с последующей прогрессией и развитием макрометаза встречается довольно редко. Вполне вероятно, что теории Пагета и Юинга в высшей степени дополняют друг друга в развитии метастаза в легких.
Совсем недавно в ряде исследовании было показано, что первичная опухоль может "приправить" или увеличить микроокружение отдаленных органов при подготовке к метастазированию, еще больше усложнили теорию семян и почвы Пагета. Построение этой "пре-метастатической ниши" предположительно является критическим для процесса метастазирования и может быть разделено на четыре фазы:
- Прайминг;
- Лицензирование;
- Инициализации;
- Прогрессирование;
Прайминг инициируется секрецией первичной опухолью растворимых факторов (TDSFs) и/или экзосомами первичной опухоли по мере ее неконтролируемой пролиферации и гипоксии.
Эти молекулы нацелены на костный мозг и начинают ремоделирование вторичного органа-мишени, образуя преждевременную метастатическую нишу. Затем клетки костного мозга и иммунные регуляторные/супрессивные клетки постепенно отбираются на "вторичный" участок путем непрерывной секреции факторов, обусловленных первичной опухолью. Эти процессы облегчают фазу лицензирования, создавая среду, подавляющую иммунитет, и внеклеточный матрикс (ВКМ), способствующий колонизации. «Засеянные» раковые клетки, попадающие в эту плодородную метастатическую нишу, могут оставаться в спящем состоянии до тех пор, пока условия во вторичном очаге не станут благоприятными для перехода опухоли в микрометастаз - так называемая фаза инициации. На заключительной стадии прогрессии рост микрометастаз регулируется факторами секреции опухоли и другими регуляторными клетками, проникающими во вторичный очаг, что позволяет перейти к организации макрометастаза.
Для успешного протекания этих процессов необходима хорошо отлаженная последовательность молекулярных и клеточных процессов, позволяющая сформировать фертильную пре-метастатическую нишу.
Этот механизм регулируется целым рядом факторов, экзосом и стромальных компонентов опухоли. В частности, в 2005 г. Лиден и его коллеги впервые отметили тесную взаимосвязь между первичными опухолями и праймингом легких. Они показали, что гемопоэтические прогениторные клетки (стволовые клетки) костного мозга, экспрессирующие рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1 (VEGFR1) и очень поздние антигены-4 (VLA-4), направленные в области легкого с повышенным отложением фибронектина (гликопотеина). При связывании VLA-4+VEGFR1+прогениторные клетки происходит секреция MMP9, вызывая про-метастатические изменения в ткани легких. Последующие исследования показали, как клетки полученные из костного мозга вербуются в пре-метастатическую нишу и способствуют увеличению выпадения фибронектина в легких. Считается, что они регулируются экзосомами, полученными при опухолях, и различными ракообразующими и стромально-выделенными факторами.