Во всем мире рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин. В 2018 году от него умерло порядка 626 679 женщин во всем мире. В развивающихся странах уровень заболеваемости раком молочной железы в последние годы увеличился благодаря прогрессу инфраструктуры здравоохранения и переходу на "западный" образ жизни. Из общего числа летальных исходов, вызванных раком молочной железы, более 90% связаны с осложнениями (метастазированием).
Метастазирование - плохо изученный процесс, который начинается с отделения опухолевых клеток от первичной опухоли и попадание их кровоток. Эти циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) в конечном итоге задерживаются в капиллярах отдаленных органов и проникают через стенку сосуда в паренхиму, что приводит к образованию метастатических колоний.
Рак молочной железы имеет тенденцию поражать кости, мозг, печень и легкие. У больных с метастатическим раком молочной железы отмечается - 30-60% поражение костных структур, мозга 4-10%, печени 15-32% и легких 21-32%. В частности, метастазы легких, как правило, возникают в течение 5 лет после первичной постановки диагноза и оказывают значительное влияние на течение заболевания и смертность пациентов. Клинически эти очаги диссеминации приводят к кашлю, затрудненному дыханию, кровопотери и, в конечном счете, смерти. Для пациентов с метастазами только в легочную ткань, прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни порой составляет около 25 месяцев. Такой плохой результат объясняется ограниченным количеством вариантов лечения, связанных с неоперабельными процессами.
Основополагающие механизмы, которые диктуют, какие органы «колонизируются» клетками опухоли молочной железы, являются сложными и зависят от многих факторов, одним из которых является молекулярный подтип. Впервые описанный в работе Perou и соавторы (2000), рак молочной железы можно разделить на четыре основных клинических подтипа на основе профилей экспрессии генов и статуса рецепторов (рецептор эстрогена [ER], рецептор прогестерона [PR], рецептор эпидермального фактора роста человека 2 [HER2]) и статуса пролиферативной активности опухолевых клеток согласно оценке Ki67.
Эти клинические подтипы (в порядке возрастания агрессивности) включают:
- Люминальный A (ER+/PR+),
- Люминальный B (ER+/PR+/ HER2-/+/Ki67+),
- HER2-позитивный (ER-/PR-/HER+) и
- Трипл-негативный TN (ER-/PR-/HER2-).
Хотя кости являются наиболее распространенным местом метастазирования всех подтипов, рак молочной железы TN имеет наибольшую склонность к метастазированию в легкие. Однако сроки и механизмы, с помощью которых молекулярный подтип рака молочной железы может влиять на метастазирование в легкие, еще не изучены.
Необходимо отметить что процесс метастазирования крайне неэффективен: менее 0,01% первичных опухолевых клеток успешно завершают метастатический каскад для развития макрометастаза в очагах отсева. Клинически установленные закономерности метастазирования позволяют предположить, что место, в котором рак успешно развивается, не случайно, а находится под влиянием микроокружения опухоли. Впервые это явление было описано Стивеном Пейже в 1889 году, который предположил, что раковые клетки ("семена") преимущественно росли (в органах мишенях), только если условия в этом месте были благоприятными для роста. Подтверждая эту теорию, в ряде исследовании было показано, что при наличии концентрированных сред из общих участков метастаза рака (лимфатических узлов, легких, печени, костей, мозга) раковые клетки молочной железы демонстрируют органоспецифические реакции при пролиферации и миграции. Это указывает на то что определенные органы производят растворимые компоненты, поддерживающие метастатическое поведение.
Однако в начале 1900-х годов Джеймс Юинг предложил конкурирующую теорию о том, что метастазы, специфичные для органов, регулировались исключительно физиологическими структурами кровотока....
...verte!