Транскрипционный фактор Hypoxia-inducible factor (HIF)-1, является главным регулятором адаптации опухоли к гипоксии, обусловленной быстрым ростом клеток, хаотичной и хрупкой сетью кровеносных сосудов. HIF-1 регулирует многие гены, контролирующие гликолиз, внутриклеточную кислотность (например, углеводородную ангидразу IX [CA-IX]), ангиогенез (через фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]) и пути жизни и смерти клеток.
Маркеры активации HIF-1 связаны с повышенным ростом опухолей, устойчивостью к химиотерапии и облучению, повышенным метастазированием и плохим прогнозом, в том числе при раке молочной железы. Многочисленные исследования показали явное увеличение выживаемости, связанное с уменьшением экспрессии регуляторной единицы HIF-1α у больных раком молочной железы.
Активность HIF-1 контролируется посттрансляционным гидроксилированием HIF-1α; гидроксилирование пролина при P402 и P564 направлено на протеасомальную деградацию белка, а гидроксилирование аспарагина N803 препятствует образованию активного транскрипционного комплекса. Гидроксилазами, отвечающими за эту регуляцию, являются железо-содержащие диоксигеназы (2-ОГДД). Они требуют 2-оксоглютарат и кислород в качестве субстратов, а так же железо и аскорбат в качестве кофакторов. HIF-1 активируется при нарушении гидроксилирования HIF-1α.
Уровень аскорбата влияет на активацию HIF-1. В клеточной культуре увеличение внутриклеточного аскорбата снижает уровень активации HIF-1 в условиях легкой гипоксии и нарушения обмена веществ (то же самое мы наблюдаемым при опухолях). У аскорбат-зависимых мышей повышенная доступность аскорбата снижает рост опухоли, увлажняет HIF-1 активность, уменьшает площадь гипоксии и некроза тканей.
Ретроспективный анализ образцов опухолевой ткани человека показал, что повышение уровня аскорбата связано со снижением активности пути HIF-1 в тканях эндометрия, толстой кишки, папиллярной клеточной карциномы почек и опухолевой ткани щитовидной железы, а также у больных колоректальным раком. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная доступность аскорбата сглаживает реакцию HIF-1 на опухоль и может смягчить последствия гипоксии опухоли. Однако неизвестно, существует ли подобная связь с раком молочной железы.
Ряд исследовании показывают, что прием аскорбата может повлиять на исход рака молочной железы. Увеличение выживаемости было прослежено во многих исследованиях, где оценивали рацион и уровень потребления витамина С пациентами с заболеванием молочной железы. Эти наблюдения отличаются от других исследований, которые показывают, что поливитаминное использование (в том числе витамина С) связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Однако определение влияния одного компонента в поливитаминном анализе сопряжено с ошибкой, и неясно, связан ли эффект, наблюдаемый в этих исследованиях с витамином С. Последний мета-анализ показал, что увеличение потребления витамина С может быть связано со снижением риска общей и специфической смертности от рака молочной железы. Однако ни в одном из этих исследований не было измерено содержание аскорбата ни в плазме крови пациента, ни в опухолях, и нет предлагаемого механизма действия для объяснения того, как повышенное содержание аскорбата может повлиять на развитие и исходы рака молочной железы.
Чтобы определить различаются ли уровни аскорбата опухоли в раке молочной железы и связаны ли они с активацией HIF-1, был проведен ретроспективный анализ тканей рака молочной железы для количественного определения содержания аскорбата в опухоли и смежных тканях молочной железы (удалённых у больных во время операции).
Оказалось что уровень аскорбата был связан с активизацией пути HIF-1, выживаемостью пациентов, патологией опухоли и экспрессией натриевого транспортера витамина С, SVCT-2.
Таким образом продеманстрированно, что уровни аскорбата тканей связаны с активностью HIF-1 при раке молочной железы, и что низкий уровень аскорбата опухоли может иметь клинические последствия.