В биологии рака термин линейная пластичность означает процесс, посредством которого раковые клетки меняются от одного морфологического и функционального типа к другому (и обратно), под воздействием определенного давления окружающей среды. В контексте лечения рака предстательной железы линейная пластичность относится к сдвигу клеточного фенотипа от аденокарциномы (зависящей от рецепторов андрогенов), к нейроэндокринной или мелкоклеточной нейроэндокринной рецепторно-полиморфной. Второй тип опухолей может возникнуть в результате продолжающейся терапии, направленной на блокаду рецепторов андрогенов.
Эти нейроэндокринные раки простаты трудно определить посредствам анализа биопсийного материала (за исключением чисто мелкоклеточного рака), но они клинически характеризуются неадекватным ответом на терапию андрогенной депривации и новые методы гормональной терапии. Имеются данные свидетельствующие о том, что пациенты с нейроэндокринными опухолями предстательной железы могут также иметь неоптимальный ответ на химиотерапию препаратами таксанового ряда (возможно свидетельствует о большей чувствительности к платиновым агентам???).
Стремясь лучше охарактеризовать эти мутации андрогенных рецепторов и различные виды рака простаты, группа докторов Андерсона ранее предложила клинические критерии для определения этого феномена, который они назвали агрессивным вариантом рака предстательной железы.
Для диагностики агрессивного рака пациенты должны обладать по крайней мере одной из следующих семи характеристик:
- Гистологический мелкоклеточный рак простаты;
- Исключительно висцеральные метастазы;
- Остеолитические метастазы костей;
- Громоздкая (>5 см) лимфаденопатия или первичная опухоль;
- Низкая концентрация простатоспецифических антигенов (<10 нг/мл) плюс костные метастазы большого объема (≥20);
- Повышенное содержание лактатдегидрогеназы (до 6 месяцев);
- Короткий ответ на андрогендепривационную терапию;
Известны результаты одного из рандомизированного исследования 1-2 фазы, в котором сравнивается активность кабазитаксела (25 мг/м2) отдельно или в сочетании с карбоплатином (площадь под кривой 4 мг/мл в мин.) у мужчин с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). И вторичный анализ, расслоенный по наличию или отсутствию агрессивного варианта опухоли простаты.
Исследовательская гипотеза состояла в том, что добавление платины в таксоновую терапию улучшит исход заболевания у мужчин с мКРРПЖ. Исследование показало, что у мужчин, получающих кабазитаксел плюс карбоплатин, средняя продолжительность жизни без прогрессии выше, чем у мужчин, получающих только кабазитаксел (7,3 месяцев против 4,5 месяцев). Как предполагалось, добавление препаратов платины была наилучшей у мужчин с агрессивными клиническими свойствами заболевания.
Это позволяет предположить, что движущей силой этого клинического преимущества был агрессивный вариант предстательной железы.
Затем авторы исследовали молекулярные особенности агрессивного варианта рака предстательной железы, используя иммуногистохимический и циркуляционный анализ ДНК опухоли. Ранее исследования группы Андерсона показали, что инактивация или потеря генов супрессора опухоли TP53, PTEN и RB1 (не менее двух из трех) была связана с клиническими особенностями агрессивного варианта рака предстательной железы. Экспериментальные данные подтвердили эти результаты, особенно в отношении комбинированных изменений в TP53 и RB1, которые тесно связаны с пластичностью линии рака предстательной железы и устойчивостью к андрогенной депривации.
В данном исследовании молекулярная классификация положительной реакции на агрессивный вариант рака предстательной железы по иммуногистохимии была еще более ярко выражена в пользу платины, чем клинический агрессивный вариант критерия рака предстательной железы.
Результаты этого исследования вызывают ряд вопросов:
- Во-первых, необходима ли терапия таксанами у мужчин с клинически определенным или молекулярно определенным агрессивным вариантом рака предстательной железы? Могут ли эти пациенты быть более устойчивы к таксановым агентам? Или, наоборот, могут ли они быть настолько чувствительны к платине, что комбинированная химиотерапия не требуется?
- Во-вторых, если предпочтительным является препарат платины, то какой агент платины лучше всего подходит: карбоплатин, цисплатин или что-то еще? Поскольку пациенты с агрессивным вариантом рака предстательной железы, по-видимому, лучше реагируют на ДНК-деструктивные вещества, возможно, платина должна быть в сочетании с ингибитором топоизомеразы (для получения оптимальных результатов).
- В-третьих, какие другие типы пациентов с метастатическим раком простаты, устойчивым к андрогендепривационной терапии, могут в меньшей степени выиграть от таксонов и в большей степени от препаратов платины?
- Наконец, биологические механизмы, лежащие в основе потенциальной чувствительности платины к раку простаты в условиях линейной пластичности, неясны и требуют дальнейшего изучения...