Группа исследователей из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН открыла новое свойство фуллерена С60, которое поможет в лечении болезни Альцгеймера. Соединение связывается с наиболее токсичным белком и препятствует образованию амилоидных агрегатов in vitro. Результаты работы представлены в журнале «Colloids and surfaces b: biointerfaces».
Амилоидные бляшки
Амилоидозы – это группа неизлечимых заболеваний. Их главный признак – формирований и накопление в разных органах и тканях амилоидных агрегатов. Все эти отложения состоят из белков или их фрагментов – пептидов. Эти белки и пептиды в нормальных условиях не образуются либо выполняют какую-то важную функцию, не связанную с патологиями. Но случается, что по не выясненным пока причинам они начинают вести себя нетривиально, в частности, образовывают неправильные структуры – амилоидные агрегаты. Эти отложения оказывают токсическое действие на окружающие клетки организма, вызывая их гибель. У каждого заболевания разные белки предшествуют образованию амилоидов. При болезни Альцгеймера патологические процессы протекают в головном мозге, где синтезируется большое количество Aβ-пептидов (1-40 и 1-42).
Эти пептиды начинают слипаться, образуя амилоидные бляшки – наиболее крупные отложения. Промежуточные формы агрегатов этих пептидов, или, по-научному, олигомеры фактически уничтожают клетки мозга. У больного это проявляется в постепенном снижении памяти и умственной работоспособности вплоть до полного распада личности.
Исследователи давно пытаются найти возможность повлиять на процесс образования и накопления амилоидных агрегатов.
Группа ученых из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН совместно с коллегами из Института проблем химической физики РАН выбрала стратегию, направленную на снижение степени токсичности определенных амилоидов для клеток мозга. Мишенью стал амилоидный бета пептид (фрагмент 1-42) – Aβ-(1-42)-пептид, который образуется при болезни Альцгеймера и, по результатам многих исследований, является наиболее опасным.
Комментирует первый автор статьи, старший научный сотрудник ИТЭБ РАН Александр Бобылев:
«Мы провели скрининг большого количества различных соединений, но наиболее эффективно себя показали производные фуллерена С60.Это уникальное по своей природе соединение, состоящее из атомов углерода. Его молекула по форме напоминает футбольный мяч, поскольку представляет собой сферу, в которую включены построенные из атомов углерода пятиугольные и шестиугольные многогранники. Мы выбрали это соединение потому, что оно способно in vitro связываться с Aβ-(1-42)-пептидами и препятствовать дальнейшей агрегации последнего».
Основной проблемой, с которой столкнулись ученые при исследовании этого фуллерена, оказалась его низкая растворимость для целей биомедицины. Но при участии коллег из Института проблем химической физики РАН исследователям все же удалось получить 3 производных фуллерена С60, названные соединениями соответственно 1, 2 и 3, которые обладали очень высокой растворимостью, крайне низкой токсичностью и сильным антиамилоидным эффектом. Исследования in vitro показали способность новых производных фуллерена препятствовать агрегации Aβ-(1-42)-пептида. Они связывались с пептидом и не давали ему формировать зрелые амилоидные фибриллы, аналогичные тем, которые встречаются в амилоидных отложениях в мозге больных болезнью Альцгеймера.
В экспериментах на клетках мозга крыс было показано, что все три изученных производных фуллерена С60 подавляют токсичность наиболее опасных промежуточных продуктов агрегации олигомеров Aβ-(1-42)-пептида.
При этом сами они практически безвредны. Соединение 3, которое ученые признали наиболее перспективным, оказалось в 4 раза менее токсичным, чем привычный всем аспирин.
«Конечно, данное исследование — лишь начало долгого пути испытания новых соединений в качестве кандидатов на роль препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Да и само заболевание очень сложное, не до конца изученное и имеющее ряд других патологических признаков, на которые также следует обращать внимание при разработке терапевтических средств. Но уже сейчас полученные нами результаты позволяют надеяться на то, что данные соединения найдут применение в терапии амилоидозов, и, в частности, болезни Альцгеймера», – отмечает Александр Бобылев.
Текст: ИТЭБ РАН
Anti-amyloid activities of three different types of water-soluble fullerene derivatives
Alexander G.Bobylev, Olga A.Kraevaya, Liya G.Bobylev, Ekaterina A.Khakin, Roman S.Fadee, Alexander V.Zhilenko, Denis V.Mishchenk, Nikita V.Penko, Ilia Y.Teplo, Elmira I.Yakupov, Ivan M.Vikhlyantse, Pavel A.Troshin
Colloids and Surfaces B: Biointerfaces
Volume 183, 1 November 2019, 110426