Мисс Смит пожаловалась своему семейному врачу на спастические боли в животе. После тщательного осмотра она была направлена в местную онкологическую клинику. Там у нее обнаружили опухоль в брюшной полости и немедленно положили на операцию. Удаление первичной опухоли прошло удачно, но, как это часто бывает, рак уже широко метастазировал в другие ткани. Больной назначили поливалентную химиотерапию лечение комбинацией различных противораковых препаратов; этому методу отдается предпочтение при делокализованных формах рака, когда ни хирургическое вмешательство, ни облучение помочь не могут.
Результат оказался весьма обнадеживающим: были применены все доступные диагностические методы и ни один анализ не обнаружил признаков рака. Но через три месяца при обычном в таких случаях контрольном обследовании оказалось, что мисс Смит снова заболела: в нескольких органах появились опухоли. Провели повторный курс химиотерапии, но он не принес желаемых результатов. Через месяц еще один курс лечения, уже другими препаратами никакого эффекта. Спустя три недели больная умерла.
Почему же химиотерапия, казавшаяся столь успешной поначалу, в конечном счете подвела? Чем объяснить, что некоторые виды рака поддаются химиотерапии, а другие нет и, по-видимому, неизлечимы? Эти вопросы не новы. Проблема устойчивости паразитов и возбудителей инфекционных заболеваний к лекарствам возникла так же давно, как сама химиотерапия. Немецкий химик Пауль Эрлих, отец химиотерапии, предсказывал создание «волшебных пуль» прицельно действующих лекарств, способных защитить человечество от поражающих его болезней. Однако после многолетних исследований с противомикробными препаратами он сетовал на лекарственную устойчивость, преследующую каждое новое лекарство подобно «преданной тени».
Поскольку химиотерапия рака уходит корнями в создание противомикробных препаратов, которое раз вернулось в начале нашего века, наблюдавшаяся в медицинской практике устойчивость к противораковым препаратам оказалась не столь уж неожиданной. Вскоре после второй мировой войны, т. е. еще за 10 лет до того, как химиотерапию стали применять в клинике, было показано, что у мышей, которым пересаживали опухоли, постепенно развивалась устойчивость к вводимым им лекарствам. С тех пор для каждого класса противораковых препаратов получены экспериментальные опухоли, устойчивые к лекарствам данного класса.
Все живое, включая раковые клетки в организме больного, способно приобретать устойчивость к лекарствам, которые обычно губительны для них. Идет ли речь об инфекционных болезнях или о раке, биологическая основа постепенного приобретения устойчивости к лекарствам одна и та же. Во всех живых клетках спонтанно возникают мутации, обусловливающие новые признаки, передающиеся последующим поколениям. В любой клеточной популяции появляются мутантные клетки, устойчивые к данному лекарственному препарату.
Частота таких мутаций в расчете на клетку составляет 10-5-10-8. Каким образом столь редкое событие может влиять на исход химиотерапии? Чтобы ответить на этот вопрос, вспомним, каковы размеры раковых клеток и пределы возможностей ранней диагностики рака. Существующие методы позволяют обнаружить опухоль только, когда она достигает в диаметре около сантиметра, но такая опухоль уже содержит сотни миллионов клеток, и с большой долей вероятности некоторые из них окажутся устойчивы к лекарствам. Поэтому, как ни редки мутации, ведущие к лекарственной устойчивости, присутствие в опухоли в момент диагноза клеток, устойчивых к лекарствам, явление, по-видимому, обычное.
Результат лечения такой опухоли каким-то одним лекарством предсказать нетрудно. Поначалу будет наблюдаться ремиссия: опухоль сократится до не выявляемых размеров, поскольку все клетки, чувствительные к данному лекарству, погибнут. Однако клетки, устойчивые к нему, выживут. Эти клетки, потомство которых также устойчиво к лекарству, продолжая размножаться, в конце концов начнут преобладать в клеточной популяции опухоли, которая вырастет до размеров, опасных для жизни больного. Показано, что если мыши пересадить опухоль, которая в принципе излечима, и ввести в эту опухоль всего одну устойчивую клетку, то во время химиотерапии такая клетка будет размножаться, ее потомство станет преобладающим, и опухоль в результате переродится в неизлечимую, в конечном счете смертельную.
Обойти эту проблему, казалось бы, просто: если в самом начале болезни воздействовать на опухоль несколькими препаратами, действующими по-разному, то развитие опухоли должно быть предотвращено, поскольку очень мала вероятность того, что в одной и той же клетке может спонтанно возникнуть устойчивость сразу к двум или более различным препаратам. Таким образом, выход, на первый взгляд, кроется в поливалентной химиотерапии лечении одновременно несколькими препаратами.