Вирджиния Мэдсен дебютировала в кино в возрасте 22 лет в роли Лизы в подростковой комедии «Класс» (Class, 1983).
В 1984 году она появилась в музыкальном клипе Кенни Логгинса I'm Free (Heaven Helps the Man).
I'm Free (Heaven Helps the Man)
Затем последовали роли виолончелистки в «Электрических грезах» (Electric Dreams 1984),
принцессы Ирулан в «Дюне» (Dune, 1984) Дэвида Линча,
воспитанницы католической школы-интерната в «Клин клином» (Fire with Fire, 1986). Эта роль принесла ей первую популярность.
В 1987 году она появилась в музыкальном клипе Шер I Found Someone.
В 1990-х годах исполнила роль коварной женщины Долли Харшо в нео-нуаре Денниса Хопера «Горячее местечко» (The Hot Spot, 1990),
Bank Robbery The Hot Spot Soundtrack
эколога Луизу Маркос в фантастическом фильме «Горец 2: Оживление» (Highlander II: The Quickening, 1991),
главную героиню Хелен Лайл в фильме ужасов «Кэндимэн» (Candyman, 1992),
преподавателя школы Кэтрин в мистическом триллере «Пророчество» (The Prophecy, 1995),
жену главного героя Дикси де Лоутер в драме «Призраки Миссисипи» (Ghosts of Mississippi, 1996),
главную женскую роль Люси Монро в детективном триллере «Внезапное нападение» (Ambushed, 1998).
В 2000-х годах Вирджиния Мэдсен исполнила главные женские роли:
в драме-триллере с Гаррисоном Фордом «Огненная стена»/ «Файрвол» (Firewall, 2006),
с Джимом Керри в психологическом триллере «Роковое число 23» (The Number 23, 2007),
с Билли Бобом Торнтоном в драме «Астронавт Фармер» (The Astronaut Farmer, 2006),
в фильме ужасов «Призраки в Коннектикуте» (The Haunting in Connecticut, 2009).
В 2010-х годах заметными стали роли в:
Сьюзетт – матери главной героини – в готической версии сказки с Гэри Олдманом «Красная Шапочка» (Red Riding Hood, 2011),
жены главного героя в семейном фильме с Айданом Куинном «Искусство любви» (The Last Keepers, 2013),
матери главной героини в драме с Дженнифер Лоуренс «Джой» (Joy, 2015).