Иммунотерапия рака - подход, устраняющий барьеры, защищающие раковые клетки от иммунной системы пациента, - произвела революцию в лечении многих типов рака. Например, около 40% больных меланомой реагируют на иммунотерапию, позволяя Т-клеткам иммунной системы атаковать раковые клетки и взять под контроль болезнь.
В исследовании, опубликованном в номере журнала Nature в 2019 году, команда из Чикагского университета, работающая в сотрудничестве с учеными из университета Цинхуа и Китайской академии наук, демонстрирует мышам, что они могут повысить уровень контроля опухолей с 40 до почти 100%.
Это исследование основано на манипулировании этими клетками, которые являются важнейшим компонентом иммунной системы. Основная функция дендритных клеток заключается в обработке антигенов и их подаче Т-клеткам. Они действуют как посланники, соединяющие врожденную и адаптивную иммунную системы.
Но белок, известный как YTHDF1, влияет на обработку антигенов дендритными клетками. Этот белок был открыт и охарактеризован в 2015 году Чуаном Хе, доктором наук, заслуженным профессором химии, биохимии и молекулярной биологии Джоном Т. Уилсоном и Институтом биофизической динамики при Чикагском университете. YTHDF1 контролирует уровень протеаз, разрушающих потенциальные опухолевые антигены. Это ограничивает их представление Т-клетками.
Он сказал, что эти ограничения были проблемой. Но когда он и его коллеги уничтожили YTHDF1 , дендритные камеры повысили их способность поглощать пептиды, разрушать их и передавать в Т-камеры. Это открыло новый и потенциально эффективный подход к лечению рака у пациентов, которые плохо реагируют на ингибиторы контрольно-пропускного пункта.
"Как только мы объединили YTHDF1 с ингибитором контрольно-пропускного пункта против PD-L1, мы получили практически полный контроль опухоли в мышиной модели", - сказал он. Вместо 40% ответа, почти 100% мышей, прошедших лечение меланомой, ответили на анти-PD-L1.
Это исследование открывает множество возможностей. Она ставит перед иммунной системой целый ряд новых задач, начиная от новых наборов антигенов и заканчивая потенциальными противораковыми вакцинами.
Исследователи подтвердили, что дендритные клетки мышей, в которых отсутствовал YTHDF1 , были более эффективны при антигенпрезентации, чем дендритные клетки обычных мышей дикого типа.
"Наши данные показывают, что потеря YTHDF1 в дендритных клетках ослабляет деградацию антигенов и приводит к улучшению кросс-презентации и лучшему перекрестному заполнению клеток CD8+T", - говорит соавтор статьи Дали Хань, доктор философии, в настоящее время работающая в Пекинском институте геномики.
Вместе с гастроэнтерологом Марком Биссоннетт, доктором медицины, доцентом Чикагского университета, он провел дополнительный тест с использованием биопсии пациентов с раком толстой кишки, болезнью, которая гораздо менее чувствительна к иммунотерапии, чем меланома. Они обнаружили, что ткани пациентов с высоким уровнем YTHDF1 имели ограниченную инфильтрацию Т-клеток, но у пациентов с низким уровнем YTHDF1 было больше инфильтратов Т-клеток. "Это говорит о том, что люди хорошо коррелируют с данными нашей мыши", - добавил он.
По мнению соавтора Ральфа Вайхсельбаума, доктора медицины, заслуженного сервисного профессора и заведующего кафедрой радиационной онкологии Чикагского университета Даниэля Людвига, "как мы можем добиться лучшего представления об антигенах", важным вопросом в лечении рака является вопрос о том, как мы можем добиться лучшего представления об антигенах". "Это исследование открывает много дверей", - сказал он. "Она ставит перед иммунной системой совершенно новые цели - от новых наборов антигенов до потенциальных противораковых вакцин. Это разновидность межотраслевого междисциплинарного сотрудничества, которое может привести к неожиданным открытиям".
Это подтверждает тезис о том, что снижение YTHDF1 часто совпадает с микроокружением Т-клеток, воспаленной опухолью, что имеет решающее значение для успешной иммунотерапии, отмечают авторы. YTHDF1 может быть терапевтической мишенью для иммунотерапии в сочетании с ингибиторами, возникающими в пунктах пропуска, или дендритными клеточными вакцинами.
"Будет действительно интересно проверить, как работает человеческая система с потенциальными дендритными клеточными вакцинами или ингибиторами малых молекул, которые могут подавлять активность YTHDF1 у больных раком человека", - говорит соответствующий автор Менг Мишель Сюй, доктор философии, бывший член лаборатории He and Weichselbaum.
"Насколько мы можем судить, мы еще не видели какой-либо измеримой токсичности, связанной со сбиванием YTHDF1 у мышей", - добавил он. "На данный момент, похоже, что это очень доброкачественная система. Мы надеемся начать тестирование у пациентов в течение одного года".