Онкогены — т. е. гены, вызывающие рак, — это измененные обычные, «доброкачественные» гены, присущие нормальным клеткам.
Что же делает их онкогенными? Подобно другим генам, они кодируют белки — вещества, которые составляют основу всех структур клетки, катализируют проходящие в ней реакции и, следовательно, определяют как форму клетки, так и ее функции.
Белки, кодируемые онкогенами, функционируют аномально и каким-то образом предопределяют трансформацию нормальной клетки в раковую.
Что представляют собой эти онкогенные белки и каким образом они трансформируют клетки? В результате интенсивных исследований, особенно в последние десять лет, начинают проясняться общие принципы действия трансформирующих белков.
Полученные данные позволяют предполагать, что число различных механизмов канцерогенеза невелико, и можно надеяться, что в недалеком будущем эти механизмы будут расшифрованы.
Онкогены были открыты в результате двух вначале совершенно несвязанных между собой направлений исследований, которые, однако, привели к близким результатам.
Первое направление — изучение ретровирусов.
Это вирусы, у которых генетическим материалом является не ДНК, а РНК; на ней после заражения клетки животного вирусом в процессе обратной транскрипции синтезируется ДНК. У некоторых ретровирусов среди генов есть такие, которые вызывают быстрое развитие опухолей у животных.
Впервые подобный ген был обнаружен в на- чале 70-х годов в составе вируса саркомы Рауса (RSV), вызывающего рак у цыплят; ген назвали src — от слова «саркома». (Другие открытые с тех пор онкогены также получили сокращенные трех буквенные обозначения.)
Вскоре Р. Эриксон и Дж. Брюгг, работавшие в Медицинской школе Колорадского университета, выделили белок, кодируемый геном src.
Его назвали р 60 src, поскольку его молекулярная масса составляет 60 тыс. В 1975 г. М. Бишоп и Г. Вармус из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Франциско установили, что ген src в действительности не является вирусным геном.
Он представляет собой почти точную копию нормального гена, присутствующего во всех клетках цыплят. Этот «протоонкоген» включился в состав вируса при заражении им клетки и при этом каким-то образом стал раковым геном.
В настоящее время выделено уже около 20 онкогенов из ретровирусов, которые вызывают карциномы, саркомы, лейкозы и лимфомы у цыплят и других птиц, а также у крыс, мышей, кошек и обезьян.
Для всех ретровирусных онкогенов найдены близкородственные нормальные гены животных, в организмах которых развиваются соответствующие вирусы; все эти онкогены кодируют белки, подобные нормальным белкам.
За последние пять лет другое направление исследований также привело к открытию онкогенов, но уже не у ретровирусов, а в клетках опухолей животных и человека.
Р. Вайнберг из Массачусетского технологического института, Дж. Купер из Института рака Даны—Фарбера, М. Уиглер из Лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, М. Барбасид из Национального института рака и их сотрудники независимо обнаружили в ДНК различных опухолевых клеток гены, которые будучи введены методом трансфекции в нормальные клетки в культуре трансформируют их в раковые клетки.
Эти онкогены также оказались почти точными копиями протоонкогенов. Возможно (хотя это еще не доказано в прямых экспериментах), что каждый из выделенных онкогенов был причиной возникновения опухоли, в которой он был найден.
Опухоли человека, в которых обнаружены онкогены, развиваются не при индукции ретровирусами, поэтому не было оснований полагать, что онкогены из опухолей и из ретровирусов одинаковы.
И все-таки, как выяснилось, эти две группы частично перекрываются.
Наиболее часто встречающийся в опухолях онкоген оказался гомологичным ретровирусному онкогену ras, который переносится вирусом саркомы мышей Харви.
Гены, гомологичные некоторым другим онкогенам ретровирусов, обнаружены в несколько измененной форме в клетках отдельных опухолей человека, хотя в этих случаях прямо не показано, что измененные гены вызывают опухоли.
По-видимому, и при изучении ретровирусов и в опытах по трансфекции перед исследователями предстали гены из одной и той же группы нормальных генов, которые могут активироваться и становиться раковыми генами.
Группа эта, видимо, невелика. Некоторые онкогены были выделены уже по нескольку раз, так что, по всей вероятности число еще не найденных онкогенов мало. Из общего набора генов человека, которых, согласно оценкам, около 30 тыс., настоящими протоонкогенами являются, вероятно, менее 100.
Общим свойством для них оказалась эволюционная консервативность. Столь высокая степень консервативности указывает на то, что протоонкогены играют в клетке важную роль.
