Новое исследование исследователей из Университета Чикагской медицины показывает, что бактериальные сигналы имеют решающее значение для развития предвестника лейкемии, которая может быть вызвана нарушением кишечного барьера или заражением бактериальной инфекцией.
Более 15 процентов людей старше 60 лет развивают мутации ТЭТ2 (тет-метилцитозиндиоксигеназы-2) в кроветворных стволовых клетках, которые приводят к образованию других клеток крови. Они известны как соматические мутации, потому что они не наследуются, а возникают случайно с возрастом. Эти мутации передаются потомкам мутировавших клеток во время деления клеток и подвергают пациентов риску развития рака крови.
Мутация TET2 дает гемопоэтическим стволовым клеткам конкурентное преимущество над другими, поэтому они начинают размножаться и составляют больший процент лейкоцитов, которые становятся лейкоцитами. Это состояние известно как клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP). Однако триггеры, которые приводят к переходу от ЧИП к состоянию, предшествующему лейкемии, называемому пре-лейкемическим миелораспространением, неизвестны.
Новое исследование, опубликованное 16 мая 2018 года в Nature, показывает, что переход от CHIP к прелейкемической миелораспространенности зависит от бактериальных сигналов от бактерий, обычно присутствующих в кишечнике, которые распространяются на периферийные органы. Авторы исследовали мышей с Tet2-дефицитом, у которых с возрастом развивается лейкемия. Однако, почему только у одной подгруппы этих мышей развивается лейкемия, было непонятно.
Исследование показало, что потеря экспрессии ТЭТ2 приводит к дефектам кишечного барьера, позволяя бактериям, живущим в кишечнике, распространяться в кровь и периферийные органы. Распространение бактерий приводит к высвобождению воспалительных молекул в крови, что, в свою очередь, способствует пролиферации кроветворных стволовых клеток, лишенных экспрессии TET2. Это создает предпосылки для предлейкемического распространения миелораспространения.
"За годы до того, как у пациента развился рак, на заднем плане происходят изменения. Они остаются здоровыми до тех пор, пока не достигнут переломного момента", - сказал Бана Джабри, доктор медицины, доктор наук, профессор и вице-президент по исследованиям медицинского факультета Университета Чикаго и автор исследования. "У нас есть методы идентификации этих пациентов, и теперь мы знаем, что бактериальные сигналы играют ключевую роль в развитии болезни."
Связь с бродячими бактериями.
Врачи уже разработали инструменты генетического скрининга для идентификации пациентов с ЧИП и мониторинга, но неизвестно, почему у одних развивается предлейкемическая миелораспространенность, а у других - нет. Новое исследование показывает, что определенную роль играют неправильно размещенные кишечные бактерии.
Обычно обычные штаммы бактерий, такие как Lactobacillus, благополучно обитают в кишечнике и не могут пройти через кишечный барьер. Исследовательская группа под руководством докторантов Марлиса Мейзела и Рейнхарда Хинтерлейтнера из Университета Чикаго обнаружила, что у мышей с признаками предлейкемической миелораспространенности также были транслокации кишечных бактерий, или в местах, где они не должны находиться, например, в крови и селезенке. У этих мышей также был повышен уровень воспалительного белка под названием интерлейкин-6 (IL-6), вырабатываемого иммунными клетками в ответ на транслокацию бактерий.
Разрушение кишечного барьера может быть вызвано тяжелой желудочно-кишечной инфекцией. В данном случае, однако, не было патогенов, которые могли бы вызвать такую инфекцию. Вместо этого исследователи считают, что мутации TET2 также вызывают дисфункцию кишечного барьера, позволяя микроорганизмам кишечника перемещаться.
За годы до того, как у пациента развился рак, в организме начинают происходить изменения.
Это сочетание факторов создает почву для возникновения лейкемии, если клетки накапливают больше соматических мутаций. Тем не менее, исследования показали, что могут быть способы вмешательства. Антибиотики и блокада сигналов IL-6 обратили вспять состояние долейкемической миелораспространенности у мышей, у которых уже появились симптомы. Кроме того, у мышей с мутациями TET2, не содержащих микробов, не развивались симптомы, что еще больше подчеркивает необходимость наличия бактерий для развития лейкемии.
Генетический скрининг может выявить мутации ТЭТ2 и первые признаки изменений в кроветворных стволовых клетках за 10-15 лет до развития рака. Это означает, что лечение, блокирующее бактериальные сигналы, может обратить вспять прелейкемическую миелораспространенность и ограничить риск развития рака.
"Будет совершенно новый набор способов слежения за этими пациентами и выявления признаков транслокации бактерий", - сказали они. "Как только мы увидим аномалии в крови, мы сможем вмешаться и исправить их."