Рак предстательной железы является наиболее распространенным раком среди мужчин в Соединенных Штатах.
Достижения в диагностике и лечении привели к увеличению выживаемости, однако рак простаты по-прежнему остается второй по значимости причиной смерти от рака среди американских мужчин.
Одним из основных препятствий для успешной борьбы с раком предстательной железы служит сложная структура самой болезни, лежащая в основе ее молекулярной составляющей.
Морфологически рак предстательной железы хорошо известен как гетерогенное заболевание, при котором у пациентов развиваются опухоли с различными патологическими характеристиками.
Во многих исследованиях продемонстрирована высокая разнородность заболевания с выраженными молекулярными аберрациями, наблюдаемыми в подгруппах пациентов.
Примерно 50%-60% больных раком предстательной железы, переносят семейные перегруппировки, специфичные для трансформации E26 (ETS), в которых ERG, ETV1, ETV4, ETV4 или ETV5 соединяются с андрогенами, регулируемым 5′ генами партнеров. Кроме того, переэкспрессия SPINK1 наблюдалась примерно у 5-10% больных раком простаты.
В 1%-2% случаев опухолевая ткань содержат слияния генов киназы RAF (BRAF, RAF1), в то время как генетические основы в остальных 30%-40% случаев рака предстательной железы неизвестны.
Важно отметить, что отчетливые молекулярные изменения связаны с уникальными исходами заболевания, указывая на сложную неоднородность среди пациентов по отношению к прогрессии опухоли.
Поэтому открытие новых молекулярных маркеров для дальнейшей стратификации пациентов является важной клинической необходимостью для обеспечения целенаправленной терапии и эффективного лечения рака предстательной железы.
В настоящее время диагностика рака предстательной железы в первую очередь основывается на уровне простатоспецифического антигена (ПСА) и показателе Глисон - скрининговой системе, основанной на морфологии ткани простаты.
После обнаружения повышенного уровня ПСА или pro-ПСА рак предстательной железы диагностируется посредствам тонкоигольной мультифокальной биопсии. Решение о немедленном лечении или принятия тактики «активного наблюдения» принимается на основании оценки уровня Глисон (Gleason Grade Group). Однако рост ПСА не является специфическим и мультифакторным для рака простаты.
В связи с этим данный маркер не является неадекватным диагностическим маркером, и зачастую приводит к гипердиагностике и ненужному лечению. Терапия раков с низким уровнем Глисона может привести к излишнему и неадекватному лечению.
Учитывая эти ограничения существующих маркеров и признание рака простаты гетерогенным заболеванием, молекулярные маркеры, характерные для отдельных подгрупп пациентов, необходимы в качестве альтернативы как для первичной диагностики рака, так и для разграничения агрессивного рака и лёгких форм.
Поиск прогностических маркеров может также способствовать разработке новых терапевтических подходов путем выявления молекулярных изменений, которые могут быть фармакологически таргетированы на разные подгруппы пациентов.
Учитывая необходимость выявления новых молекулярных маркеров у больных раком предстательной железы, в одном из зарубежных онкологическом центре исследовали экспрессию псевдогенов в 89 образцах пациентов с раком предстательной железы с использованием метода парного секвенирования нового поколения.
В последнее время псевдогены, часто рассматриваемые как дисфункциональные родственники известных генов-кодирующих белки, были вовлечены в онкогенез в роли регуляторов генов. Отмечены отчетливые изменения экспрессии нескольких псевдогенов рака простаты по сравнению с нормальной тканью органа.
Но при этом отмечено редкое появление химерного транскрипта, сформированного в результате слияния андроген-регулируемого гена KLK4 (Kallikrein Related Peptidase 4) с соседним псевдогеном KLKP1 (Kallikrein Pseudogen 1). Важно отметить, что данный процесс превращает псевдоген KLKP1 в белкокодирующий ген с прогнозируемым химерным белком из 164 аминокислот, из которых 55 аминокислот получают из псевдоидной части вследствие смещения открытой рамки считывания.
Продолжение далее…