Костяк завоевателей Сибири составили волжские казаки в числе пяти сотен во главе с такими атаманами, как Ермак Тимофеевич, Иван Кольцо, Матвей Мещеряк, Никита Пан, Богдан Брязга, Яков Михайлов. Помимо них, в походе принимали участие татары, немцы и литовцы. Войско было погружено в 80 стругов
1 сентября 1581 года, отряд погрузился на струги и поднялся по Чусовой и Серебряной (притоки Камы) до Тагильского перевала в Уральских горах. С топором в руках казаки сами прокладывали себе путь, расчищали завалы, валили деревья, рубили просеку. У них не было времени и сил разровнять каменистый путь, вследствие чего они не могли волочить суда по земле, используя катки. По словам участников похода, они тащили суда в гору «на себе», иначе говоря, на руках. На перевале казаки построили земляное укрепление — Кокуй-городок, где зимовали до весны. Сплавившись по Тагилу, выплыли в Туру.
Первая стычка казаков с сибирскими татарами произошла в юртах Епанчиных, в районе современного города Туринск (Свердловская область), где воины князя Епанчи обстреляли струги Ермака из луков. Здесь Ермак при помощи пищалей и пушек разогнал конницу мурзы Епанчи. В наказание за это нападение Ермак велел остановиться у юрт Епанчи и, по разграблении их, велел обратить в груды пепла. Остальной путь по реке Туре сопровождался большей частью таким же разорением расположенных по берегам татарских селений. Затем 1 августа казаки без особых затруднений взяли городок Чинги-Туру (Тюмень). В Тюмени было взято множество сокровищ: серебро, золото и драгоценные сибирские меха.
9 мая 1582 года в устье Туры (около д. Карбаны, Ярковский район) казакам пришлось принять бой с шестью татарскими князьками, среди которых самыми знаменитыми были Матмас, Варвара (Пурбар) и Каскара. Имена трех из этих князьков сохранились поныне в названиях татарских деревень на Туре и Тоболе. Бой с татарами продолжался несколько дней с переменным успехом. Окончательная победа осталась за Ермаком, который, побив множество татар, получил такое большое количество добычи, что не мог увезти ее на своих судах и часть ее вынужден был зарыть в землю. После этого сражения у Ермака осталось только 1060 человек, с которыми он продолжал свой путь по Тоболу. На Тоболе произошли сражения у Караульного яра 7 и 21 июля у Бабасанских юрт (15 км от с. Байкалово, Ярковский район). Ермак, стоя в окопе, несколькими залпами остановил стремление нескольких тысяч всадников Маметкула, которые неслись во весь дух потоптать его. У устья реки Турбы (соврем. д. Турбинская Тобольского района) сибирские татары вновь обстреляли стрелами войско Ермака.
14 августа произошло сражение у Карачин-городка (соврем. с. Карачино, Тобольский район). Ермак взял улус мурзы Карачи и в нём богатую добычу, запасы и множество кадей царского меду. Недалеко от устья Тобола казаки овладели татарским городком мурзы Атика.
4 октября Кучум решил встретить казаков недалеко от места слияния Тобола и Иртыша у Чувашского мыса. Поджидая казаков, хан собрал большие силы почти 15 тыс. чел. В решающей битве были с Кучумом наёмники, остяцкие и вогульские князьки с личными дружинами. Силы были не лучшие, так как самые боеспособные силы Кучума ушли в набег на Пермь. Местное население не оказало особенной поддержки Кучуму, в разгар битвы остяки и вогулы хана покинули. Кучум потерпел поражение и отступил в Ишимскую степь.
26 октября (5 ноября) 1582 года атаман Ермак Тимофеевич занял Кашлык — столицу Сибирского ханства. Через четыре дня остяки с реки Демьянка (Уватский район), привезли в дар завоевателям пушнину и съестные припасы, главным образом рыбу. Среди историков бытует мнение, что Кучум был бухарского происхождения и что его власть в Сибири держалась на жестокости и насилии. Словом, нет ничего удивительного в том, что местные народы (ханты) пришли к Ермаку с дарами. Ермак «лаской и приветом» встретил их и отпустил «с честью». За остяками потянулись с дарами местные сибирские татары, бежавшие ранее от русских. Ермак принял их так же ласково, позволил вернуться в свои селения и обещал защищать от врагов, в первую очередь от Кучума. Затем стали являться с пушниной и продовольствием остяки из левобережных районов — с рек Конда и Тавда. Всех являвшихся к нему Ермак облагал ежегодной обязательной податью — ясаком. С «лучших людей» (племенной верхушки) Ермак брал «шерть», то есть присягу в том, что их «народец» будет своевременно платить ясак. После этого они рассматривались, как подданные русского царя.
В декабре 1582 года военачальник Кучума, Маметкул, истребил из засады один казацкий отряд на Абалацком озере, но 23 февраля (5 марта) 1583 казаки нанесли новый удар Кучуму, взяв в плен Маметкула на реке Вагае.