В ближайшем будущем мы намерены уделить значительное внимание косметическим препаратам и их воздействию – как положительному, так и отрицательному, на кожу человека в частности и на его здоровье в целом. Однако для начала необходимо затратить некоторое время на понимание того, как ДЕЙСТВИТЕЛЬНО осуществляется взаимодействие кожи, например, с кремом. Ведь кожа – орган, который эволюционировал на протяжении миллионов лет, и главной его задачей всегда была барьерная функция, которая заключается в активном сопротивлении проникновению в организм любых химических веществ. Еще раз повторимся – ЛЮ-БЫХ. Даже если реклама или врач убедили нас, что крем полезный, очень питательный, удивительно замечательный, кожный покров будет, как и миллион лет назад, сопротивляться проникновению того, что вдруг оказалось на его поверхности, внутрь защищаемого им организма. Вы видели когда-нибудь изображения планет из других звездных систем? Под ними почти всегда есть подпись – творческое представление художника. То есть, к реальности никакого отношения не имеет, но выглядит красиво. Вот совершенно таким же образом под каждым рекламным роликом, в котором мы видим, как частицы крема проникают к нужным клеткам, к корням волос, к глубоким слоям кожи, можно смело писать – Творческое представление художника. Которое никакого отношения к реальности не имеет.
Конечно, кожа не обладает абсолютной непроницаемостью, это становится возможно благодаря ее сложному строению. Давайте разберемся.
Если мы имеем дело с защитными средствами, то им и не нужно проникать даже в роговой слой, им лишь нужно создавать устойчивое равномерное покрытие прямо поверх мантии Маркионини – жирового слоя кожи – (с учетом содержания в ней липидов и АНА-кислот). Увлажняющим средствам будет достаточно проникнуть в самую верхнюю часть рогового слоя, как и веществам, работающим с ороговевшими клетками на поверхности кожи. Диффузия через роговой слой становится важной при необходимости воздействия на возрастные изменения кожи, а именно на тугор (натяжение) кожи и пигментацию. За первую составляющую отвечает каркас из сетки коллагеновых волокон, расположенный в дерме и подвергающийся птозу, а пигмент меланин, отвечающий за изменение цвета кожи, вырабатывается в основном в эпидермисе и в дерме.
Эпидермис 90% состоит из кератиноцитов, и на 10% – из стволовых клеток. Сам эпидермис состоит из четырех слоев (за исключением ладоней и пяток с пятым слоем): самый глубокий базальный слой, шиповатый, зернистый и наконец на поверхности расположен роговой слой. Причем три глубоких слоя по толщине составляют совокупно 50-100 мкм, а роговой – около 10-20 мкм. В роговом слое кератиноциты уплощаются, утрачивая ядро, а цитоплазма заполняется межфибриллярным белком – кератином, формируя роговой конверт. Роговой слой эпидермиса насчитывает от 10 до 25 слоев корнеоцитов, ориентированных параллельно поверхности кожи и погруженных в липидный матрикс, в интраэпидермальные липиды [Lazo N.D., Meine J.G., Downing D.T. Lipids are covalently attached to rigid corneocyte protein envelopes existing predominantly as beta-sheets – a solid-state nuclearmagnetic-resonance study // J. Invest. Dermatol. 1995. Vol. 105. P. 296–300].
Именно роговой неживой слой первым необходимо преодолеть нашему активному веществу, которое будет потом работать глубже. Каким образом можно протиснуться через подобную кирпичную стену? Известно два пути – сквозь роговой слой, а именно через заполняющий его липидный матрикс, что возможно только для липофильных веществ и в обход рогового слоя через всевозможные дефекты структуры и естественные отверстия в коже, образованные волосяными фолликулами.
Для реализации каждого из двух механизмов молекулы действующего вещества должны обладать определенным набором свойств. Во-первых, молекулярный вес не должен превышать 500 Да. Что же такое 500 Да? Это гиалуроновая кислота в форме натриевой соли, витамины Е и С, ретиноиды (различные производные витамина А, он же ретинол или ретиноевая кислота), некоторые полифенолы (ресвератол), гликолиевые и салициловые кислоты, АНА-кислоты, кофеин, ниацинамид. Вещества с размером молекул около 500 Да сами прекрасно преодолеют кожный барьер через поры и их необходимо лишь использовать в максимально активной и стабильной форме. Во-вторых, действующие вещества могут быть липофильной или гидрофильной природы. Если переводить с греческого дословно, то это вещества, любящие жир и вещества, любящие воду. Для нашей кожи это означает, что первые могут диффундировать глубже через липидный матрикс, а вторые не смогут – вода и масло несовместимы – помните, что происходит с капелькой масла в капле воды? Зато гидрофильные молекулы прекрасно проникают через поры в случае соблюдения двух других условий. Наконец, в-третьих, активные молекулы в косметических препаратах могут быть различной полярности и, как следствие, иметь различный электрический момент диполя. С последним связана реакционная способность веществ. Как правило, чем больше электрический момент диполя молекулы, тем выше реакционная способность вещества. С электрическим моментом диполя связана также и растворимость веществ. Полярные молекулы жидкостей благоприятствуют электрической диссоциации растворенных в них электролитов по принципу «подобное растворяется в подобном».
Сочетание трех перечисленных параметров – размер, полярность и липо / гидрофильность в различных соотношениях являются основой для определения возможности, характера и скорости проникновения. В тоже время на количество вещества, которое проникнет через роговой слой, будет оказывать существенное влияние и его стабильность. Не секрет, что производители зачастую для повышения активности, т.е. интенсивности воздействия активного компонента, прибегают к химической модификации молекулы, из-за чего она может потерять время своей жизни. Одним из примеров здесь может служить витамин С. В косметологии его применяют в трех различных формах: L-аскорбиновой кислоты, скорбил-6-пальмитата и аскорбил фосфата магния. Наиболее интенсивно воздействующей формой является водорастворимая L-аскорбиновая кислота, но именно она является самой нестабильной, способна существовать только в очень кислых средах при pH < 4 [Pinnell, SR & HS, Yang & Omar, M. (2001). Topical L‐ascorbic acid: percutaneous absorption studies. Dermatologic surgery. 27. 137-142]. Чтобы стабилизировать витамин С в этой форме, его используют с витамином Е и феруловой кислотой. В целом проблемы возникают со стабильностью некоторых веществ с малым периодом полураспада, которые необходимо защищать максимально долго от кислорода воздуха и прочих окислительных агентов вплоть до попадания действующего вещества в мишень.
Вот мы и подошли вплотную к тому, что во многих случаях необходимы специальные транспортные системы для активных веществ. Механизм действия современных косметических препаратов, содержащих различные транспортные системы, основан на проведении активных веществ максимально глубоко, через роговой слой, т.е. в эпидермис через поры, вглубь к волосяным фолликулам потовым и жировым железам [Prausnitz MR, Langer R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008; 26(11):1261-1268. doi:10.1038/nbt.1504].
Необходимо учесть тот факт, что в глубоких слоях эпидермиса, представленных живыми клетками, из липидов в основном представлены фосфолипиды, в тоже время в роговом слое им на смену приходят церамиды, холестерин и СЖК [Structure of the skin barrier and its modulation by vesicular formulations. Bouwstra JA, Honeywell-Nguyen PL, Gooris GS, Ponec M Prog Lipid Res. 2003 Jan; 42(1):1-36; Long V.J. Variations in lipid composition at different depths in the cow snout epidermis // J. Invest. Dermatol. 1970. Vol. 55(4). P. 269–273]. Они присутствуют в роговом слое приблизительно в эквимолярном соотношении в виде межклеточного ламеллярного матрикса и будучи ковалентно связанными с роговым конвертом корнеоцитов в виде липидного конверта. Помимо этих трех компонентов в роговом слое представлены еще два класса липидов – сульфат холестерина и свободные сфингоидные основания, доля которых суммарно не превышает 15%. Качественный состав липидного слоя определяет тип транспортного средства, на котором будет доставлено активное вещество [Prausnitz, Mark R, and Robert Langer. “Transdermal drug delivery.” Nature biotechnology vol. 26,11 (2008): 1261-8. doi:10.1038/nbt.1504].
По механизму действия транспортера в современной косметической медицине выделяют несколько типов действия и применяют их всегда, применяя разные подходы к разным компонентам в композиции.
Один из наиболее широко распространенных подходов к улучшению трансдермальной доставки веществ использует промоторы сорбции, ускорители или penetration enhancers [Williams AC, Barry BW. Penetration enhancers. Adv Drug Deliv Rev. 2004 Mar 27;56(5):603-18. doi: 10.1016/j.addr.2003.10.025. PMID: 15019749]. Усилители пенетрации проникают в кожу, чтобы обратимо снизить сопротивление барьера. Многочисленные соединения были оценены на активность по усилению проникновения, включая сульфоксиды (такие как диметилсульфоксид, ДМСО), азоны (например, лаурокапрам), пирролидоны (например, 2-пирролидон, 2P), спирты и алканолы (этанол или деканол), гликоли (пропиленгликоль, PG, обычный наполнитель в лекарственных формах для местного применения), поверхностно-активные вещества (также распространенные в лекарственных формах) и терпены.
Второй подход завязан на инкапсуляции. Целевое вещество облачают в капсулу из полимеров, липосом и других микро и наноракзмерных полых сфер. Здесь используют низкомолекулярные биоразлагаемые полимеры и со-полимеры, например PDO, PLA, PLGA, PEG,и др.[Chandy, Thomas & Das, Gladwin & Wilson, Robert & Rao, Gundu. (2002). Development of polylactide microspheres for protein encapsulation and delivery. Journal of Applied Polymer Science. 86. 1285 - 1295. 10.1002/app.11139, Veeren, Anisha & Bhaw‐Luximon, Archana. (2012). Polymer-Drug Encapsulation using Various PEG- and Polypeptide-Based Block Copolymer Micelles. Macromolecular Symposia. 313-314. 10.1002/masy.201250307]. Оболочка распадается в организме человека, достигнув мишени, за счет лимитируемого на стадии синтеза срока и условий службы полимера, с высвобождением защищаемого компонента. На стадии синтеза химики могут варьировать кислотность или температуру, при которой будет разлагаться оболочка, распад при воздействии определенных биохимических агентов или же просто регулировать срок сохранения прочности. Метод хорошо зарекомендовал себя в медицине, контролируемое высвобождение гормональных и анальгезирующих препаратов подробно изучено и активно применяется [Sittadjody S, Enck KM, Wells A, Yoo JJ, Atala A, Saul JM, Opara EC. Encapsulation of Mesenchymal Stem Cells in 3D Ovarian Cell Constructs Promotes Stable and Long-Term Hormone Secretion with Improved Physiological Outcomes in a Syngeneic Rat Model. Ann Biomed Eng. 2020 Mar;48(3):1058-1070. doi: 10.1007/s10439-019-02334-w. Epub 2019 Jul 31. PMID: 31367915; PMCID: PMC7021574, Gómez-Murcia Victoria, Ribeiro Do Couto Bruno, Gómez-Fernández Juan C., Milanés María V., Laorden María L., Almela Pilar. Liposome-Encapsulated Morphine Affords a Prolonged Analgesia While Facilitating Extinction of Reward and Aversive Memories JOURNAL=Frontiers in Pharmacology Volume 10, 2019, 1082pp DOI=10.3389/fphar.2019.01082 ISSN=1663-9812].
И последний подход, который необходимо выделить – трансформация самого действующего вещества за счет химического изменения структуры, так называемого пришивания хвоста, который будет втаскивать активную молекулу в необходимый слой, а затем отвалится в тот момент, когда активная часть молекулы присоединится к предназначенному для нее рецептору. Возможно применение остатков жирной кислоты для этих целей. Механизм представлен для системы антитело-антиген и полностью идентичен этой модели.