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Signalisieren Sie Zellpfade in der tierischen Ontogenese. Teil 2

Die Signalübertragung kann kurz oder lang sein, durch die Aktivierung einer anderen Kaskade, direkt oder indirekt. Ein Beispiel für eine kurze Kaskade ist der STAT-Pfad. Hier werden nach der Aggregation von Wachstumsfaktorrezeptoren die zugehörigen JAK-Proteinkinasen durch Transfosporilation aktiviert. Aktivierte JAK-Kinasen aktivieren direkt Transkriptionsfaktoren, STAT-Proteine lokalisiert im Zytoplasma (Shemarova, 2003). Im embryonalen Ektoderm der Drosophila wird das Hh-Signal ebenfalls über eine kurze Distanz übertragen und ist auf benachbarte Zellen beschränkt. An der Grenze jedes Embryosegments wird das HS-Protein von einem schmalen Zellband ausgeschieden und fungiert als Morphogen, das die Positionsinformationen in den Segmenten bestimmt. Die Transkription des flügellosen (wg) Gens wird in einem Teil der benachbarten Zellen unterstützt, und die Expression des Serrate (Ser) Gens wird im anderen Teil unterdrückt (Mohler und Vani, 1992; Hatini und DiNardo, 2001).

Ein Beispiel für einen verzweigten komplexen Weg ist die Ras/MAP-Kinase-Kaskade. Kaskadenaktivatoren sind autophosphorylierte regulatorische Kinasen. Das polyfunktionale Enzym MAP-Kinase phosphoryliert und aktiviert zytoplasmatische, Membran- und Kernproteine und macht sie zu Transkriptionsfaktoren (Shemarova, 2003). In der Imaginalscheibe des Drosophila-Flügels erfolgt die Positionsbestimmung durch die Langstreckenwirkung des Hh-Liganden. Hh, das von den Zellen des hinteren Abteils ausgeschieden wird, verteilt sich über mehrere Zellreihen zu den vorderen Abteilen und bildet einen Konzentrationsgradienten. In diesem Zusammenhang aktiviert Hh verschiedene Zielgene durch die Art der Dosisabhängigkeit nicht nur in benachbarten Zellen.

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Zellen reagieren unterschiedlich auf das Vorhandensein von Hh, je nach ihrer Position im morphogenetischen Gradienten und der Signalintensität: Sie aktivieren oder unterdrücken verschiedene Genkombinationen und bilden verschiedene Zelltypen, einschließlich verschiedener Differenzierungsprogramme (Vervoort, 2000). Bei Fröschen, Fischen, Hühnern und Mäusen wirkt das Shh-Protein, das mit Hh verwandt ist, ebenfalls in erheblichem Abstand von seinem Sekretionsort. Durch die Bildung eines Konzentrationsgradienten im ventralen Teil eines neutralen Rohres oder Gliedmaßenembryos durch Dutzende von Zelldurchmessern aktiviert oder unterdrückt Shh verschiedene Gruppen von Transkriptionsregulatoren, bestimmt die Richtung der Zelldifferenzierung oder die Bildung einer antero-posterioren Polarität (Zeng et al., 2001). In einem sich entwickelnden Embryo können Wg-Proteine auch innerhalb kurzer und langer Zeit wirken und sich über verschiedene Gewebe in einem Abstand von mehreren Zelldurchmessern vom Ort der Synthese ausbreiten. Das Muster der Genexpression in Zellen, die auf das Signal reagieren, hängt von der Konzentration von Wg ab (Neumann und Cohen, 1997).

Die Ergebnisse der Signalinduktion hängen wesentlich von der Interaktion zwischen den Kaskaden ab. Verschiedene Signalsysteme kommunizieren über seitliche Übertragungsketten miteinander, die in vielen Phasen der Transduktion auftreten und sich gegenseitig mit Zwischenprodukten aktivieren. Bislang sind viele Fakten über die gegenseitige Beeinflussung von Signalwegen bekannt. So interagieren beispielsweise Hh-, Dpp- und EGFR-Kaskaden bei der Entwicklung des Flügels in Drosophila (Crozatier et al., 2002); RAS/MAPK- und EGFR-Pfade beteiligen sich an der Spezialisierung von Beinzellen (Alamo et al., 2002); EGFR- und Wg-Signalsysteme sind mit der Entwicklung von Nierentubuli verbunden (Sudarsan et al., 2002). Es gibt kein klares Verständnis für die spezifischen molekularen Mechanismen dieser Wechselwirkungen. Die Möglichkeit eines Netzwerks von Signalwegen kann jedoch durch einige Eigenschaften von Signalproteinen bestimmt werden. So können die gleichen Liganden an verschiedene Rezeptoren binden und alternative Zellentwicklungspfade aktivieren. Solche mehrdeutigen Aktionen können eine Folge des alternativen Spleißens der Transkripte der entsprechenden Gene und der Bildung vieler unabhängiger Isoformen von Liganden und Rezeptoren mit veränderten extrazellulären Domänen sein (Missler und Sudhof, 1998). Im Gegenzug kann der gleiche Rezeptor in verschiedenen Geweben verschiedene intrazelluläre Transmitter aktivieren.

Mehrere Signalwege können gleichzeitig an der Regulation der Expression von Zielgenen beteiligt sein, indem sie ein gemeinsames Signalprotein bilden oder gemeinsam auf verschiedene Module von Gencodierern wirken, und die gleichen Signale können unterschiedliche Expressionsmuster verursachen. Die aktive Konformation von Transkriptionsfaktoren kann gleichzeitig durch Proteinkinasen aus verschiedenen Signalsystemen gebildet werden. Schließlich kann die Spezifität der Antwort von der Kompartimentierung des Signals auf der Zelloberfläche abhängen (Tarchevsky, 2000; Millor, Altaba, 2002; Pires-daSilva, 2003).