По оценкам, ежегодно отпускается 120 миллионов рецептов, поэтому левотироксин – препарата для лечения щитовидной железы (продается под маркой Synthroid®).
Левотироксин является одним из самых популярных рецептурных лекарств в Соединенных Штатах. Большинство пациентов, страдающих гипотиреозом - дефицитом гормона щитовидной железы – обычно вызванным повреждением или отсутствием щитовидной железы, - положительно реагируют на лечение этим препаратом.
Но почти 15% пациентов получают лишь ограниченную пользу от применения левотироксина. Их симптомы, такие как усталость, слабость, увеличение веса, спазмы, раздражительность и часто даже потеря памяти, сохраняются, в особенности среди пациентов, которые постоянно принимают это доступное по цене лекарство.
23 октября 2018 года в "Журнале клинических исследований" был опубликован "предварительный просмотр" этого мульти-институционального исследования, в котором описано, как один нефункциональный белок может нарушить эффективность этого в остальном высокоэффективного лечения. Ущерб наносится наследственной мутацией в критическом ферменте, в результате которой почти каждый пятый пациент подвергается риску того, что не сможет воспользоваться преимуществами левотироксина.
"Несмотря на то, что они принимают лекарства, у многих пациентов с гипотиреозом по-прежнему имеются проблемы", - сказал специалист по щитовидной железе Антонио Бьянко, доктор медицины, доктор медицины, профессор Чикагского университета и старший автор исследования. "Им не хватает энергии, они чувствуют себя расфокусированными, и у них проблемы с похудением. Они правильно принимают гормоны щитовидной железы, но их проблемы не исчезают. Они расстраиваются, когда видят лишь небольшие перемены. Многие меняют врачей несколько раз, иногда даже более 10 раз."
"В этом исследовании с использованием мышей, - добавил он, - мы нашли убедительные доказательства того, что объяснением этой проблемы является генетический полиморфизм, который существенно изменяет ключевой фермент, метаболизирующий гормон щитовидной железы. Мы ищем способы исправить это."
Основным гормоном, выделяемым щитовидной железой, является тироксин, также известный как Т4; левотироксин - фармацевтическая версия Т4. Вскоре после приема пациентом таблетки левотироксина Т4 всасывается и попадает в кровообращение, но для достижения полной биологической активности Т4 необходимо преобразовать в Т3 (трийодтиронин). Эта задача выполняется многими клетками, в том числе глиальными клетками мозга. Преобразование основано на ферменте, известном как деиодиназа типа 2 (D2).
Внутри этих клеток между двумя внутриклеточными органеллами - эндоплазматическим сетчатым фильтром (ЭР) и аппаратом Гольги - находится маленький шаттл D2, обернутый мембраной. Однако у 20% людей, полагающихся на левотироксин, крошечный генетический недостаток D2 приводит к сбиванию с толку челночного процесса. У этих пациентов однонуклеотидное замещение в ДНК, кодирующее D2. В результате одна аминокислота, треонин, заменяется другой аминокислотой, аланином.
Сообщалось, что пациенты с полиморфизмом "подвергаются повышенному риску возникновения таких проблем, как гипертония, резистентность к инсулину, диабет 2-го типа и множественные когнитивные проблемы".
Эти результаты привели к созданию мышей с полиморфизмом. Ученые были удивлены, увидев, что тестовые мыши ведут себя во многом как люди с гипотиреозом. Их деятельность, похоже, совпадает с тем, что чувствуют пациенты. Днем и ночью они спят в четыре раза больше. Они молчат, мало двигаются. У них нет мотивации бегать в колесе и играть.
Логическое объяснение тому, что у этих мышей, несмотря на нормальный уровень гормонов щитовидной железы в крови, развивается гипотиреоз. Исследователи протестировали эту теорию, проверив различные участки мозга на наличие признаков гипотиреоза. Мозг мышей-носителей полиморфизма D2 явно имел области с гипотиреоидными признаками.
Чтобы подтвердить это, они лечили этих животных Т3, и многие аспекты, указывающие на поведение, подобное гипотиреозу, были нормализованы. К сожалению, длительное лечение пациентов с Т3 имеет свои недостатки. T3 имеет короткий период полураспада. Таблетки быстро впитываются, что приводит к резкому повышению уровня в крови. Даже в малых дозах это может вызвать сердцебиение, тревогу, потливость и сдавливание грудной клетки.
"Мы надеемся, что понимание этих механизмов ускорит разработку новых терапевтических подходов для миллионов пациентов с гипотиреозом, - резюмируют авторы, - и послужит обоснованием для клинических исследований по оценке целесообразности индивидуализации заместительной терапии щитовидной железы на основе их статуса Thr92Ala-DIO2".