The Last of Us представляет собой action-adventure от третьего лица. На протяжении большей части игры под управлением игрока находится один персонаж, Джоэл, а Элли и другие спутники Джоэла управляются ИИ. Игра разбита на обширные уровни — например, такие как городской квартал или заброшенная ветка метро — на каждом из которых перед игроком ставится задача добраться до определённой точки, преодолевая препятствия и уничтожая встречающихся на уровне противников или обходя их незамеченным. В одном из эпизодов игры — «Зима» — игровым персонажем становится Элли.
При столкновениях с противниками — которыми могут быть как жертвы кордицепса, так и враждебные люди — игровой персонаж может использовать огнестрельное оружие наподобие пистолета или дробовика, лук со стрелами, а также импровизированное холодное оружие — например, обрезки труб или бейсбольные биты. Боеприпасы к огнестрельному оружию редки, что вынуждает игрока пользоваться ими экономно. Игра также позволяет игроку бросать небольшие предметы наподобие кирпичей и бутылок, чтобы оглушить врага или отвлечь его внимание. Специальные верстаки позволяют усовершенствовать оружие, если имеется определённое количество деталей. Игрок также может создать из собранных по пути материалов расходуемый предмет — Коктейль Молотова, ножи или аптечку. Пилюли и лекарственные растения позволяют увеличить характеристики персонажа, например, повысить количество очков здоровья или скорость создания предметов.
Хотя игрок и может вступать в бой с противниками, во многих случаях более выгодно оставаться незамеченным, чтобы подкрасться к врагу или миновать его без боя. Специальный «режим слуха» позволяет игровому персонажу находить противников с помощью чуткого слуха и навыков ориентирования в пространстве — игра в этом режиме отображает слабые контуры врагов, видимые для игрока даже сквозь стены и препятствия. Динамическая система укрытий даёт игроку возможность перемещать персонажей по уровням от одного укрытия к другому, не попадаясь на глаза противникам. Игра содержит и мирные эпизоды, в которых отсутствуют противники — в это время персонажи могут, например, беседовать друг с другом. Время от времени игра может предлагать игроку простые головоломки — например, перевезти не умеющую плавать Элли на плоту через водоём, или с помощью лестниц и передвигаемых контейнеров для мусора найти способ забраться на возвышенное место. В течение игры игрок может собирать разнообразные предметы — записки, карты и комиксы; уже собранные предметы можно в любой момент просмотреть через специальное меню
Искусственный интеллект, управляющий противниками, может вести себя по-разному в зависимости от ситуации: обнаружив игровых персонажей, враги могут позвать товарищей на помощь или занять укрытия; противники могут воспользоваться уязвимым положением игрока и атаковать, когда у персонажа закончились боеприпасы или он отвлечён на что-либо ещё. Элли и другие спутники Джоэла могут оказывать ему помощь в бою — бросать во врага кирпичи и бутылки, сообщать о скрытых от игрока врагов, использовать нож и огнестрельное оружие для ведения боя