The Last of Us 2 - это продолжение приключенческого боевика The Last of Us. События игры разворачиваются спустя пять лет после событий оригинала, а главными героями вновь становятся протагонисты оригинальной игры - Джоэл и Элли. Игроков ждет совершенно иная история, сконцентрированная вокруг ненависти и мести, а не вокруг любви. Главной же героиней второй части становится не Джоэл, а Элли.
Действие игры начинается в Джексоне, где и закончились события первой части The Last of Us . Прошло около пяти лет, Элли исполнилось 19. На новом месте, она пытается наладить личную жизнь, став частью местной общины, а также входит в отряд патрульных и заботится о безопасности города, живёт как обычный подросток, однако мирной жизни быстро приходит конец, и озлобленная, поглощённая непреодолимой жаждой мести Элли, отправляется в долгое путешествие, чтобы отомстить обидчикам — спокойствие было нарушено неким «происшествием». По пути ей предстоит столкнуться с новыми опасностями пост-апокалиптического мира, сражаясь против «Цикад», мутировавших заражённых, а также против «Серафитов» — членов опасного религиозного культа