1845 год, Канада, Северо-Западные территории. Маленький мальчик Джеймс Хоулетт открывает в себе необычайные способности. После убийства своего отца, совершённого в состоянии аффекта, он вместе со своим сводным братом Виктором Кридом, также наделённым сверхъестественными способностями, сбегает из дома.
В дальнейшем Джеймс и Виктор, уже взрослые, проходят через огонь множества войн XIX—XX веков, всегда находясь рядом и прикрывая друг друга. Но однажды военная операция во Вьетнаме заканчивается убийством офицера, и братьев приговаривают к расстрелу. Приговор был приведен в исполнение, но, благодаря повышенной скорости регенерации тканей, оба выживают.
Однажды заключенных навещает полковник Уильям Страйкер и предлагает примкнуть к его команде. Он собирает группу одарённых мутантов (среди которых Крис Брэдли, Агент Зеро, Фред Дьюкс, Джон Рэйт и Уэйд Уилсон), разыскивающих таинственные обломки метеорита в Нигерии. Братья, которым нечего терять, соглашаются. Операции следуют одна за другой. Насилие, с которым приходится добывать необходимые обломки, противоречит убеждениям Джеймса, и он уходит.
Проходит 6 лет. Таинственным образом начинают погибать члены команды-икс. Страйкер обращается к Джеймсу за помощью, но тому больше не хочется никого убивать. Спустя несколько дней погибает возлюбленная Джеймса, Кайла. Джеймс находит Виктора, вступает с ним в схватку, но проигрывает. Страйкер предлагает Джеймсу оружие, которое поможет отомстить за гибель любимой. Но на самом деле Страйкер преследует другие цели: он хочет создать «Оружие-Икс» (от римской цифры X). Сплав, полученный из обломков метеорита, которые искали члены команды Страйкера, называемый адамантием, был введен в скелет Джеймса, сделав того неуязвимым. Услышав, что ему хотят стереть память, Джеймс сбегает из лаборатории. Страйкер приказывает убить его.
Логан прячется у семьи пожилых фермеров, которые дарят ему мотоцикл. Агент Зеро, посланный за Джеймсом, убивает фермеров из снайперской винтовки. После погони Зеро гибнет во взорвавшемся вертолёте.
Росомаха, как теперь именует себя Логан, начинает поиски Виктора. От Фреда Дьюкса он узнаёт, что его брат и Страйкер работают вместе и перевозят мутантов в некое место, называемое «Островом», для проведения экспериментов. Логан ищет возможность попасть туда. Он узнает, что один из мутантов, Реми Лебо, по прозвищу Гамбит, смог сбежать оттуда. Росомаха силой убеждает Гамбита отвезти его на этот остров.
Попав на Остров, Логан узнает, что его возлюбленная — тоже мутант, чей особый дар — внушение через прикосновения. Выясняется, что она не погибла — её смерть была лишь инсценировкой, для того, чтобы Логан согласился на инъекцию адамантия. Логан и Виктор вступают в схватку вновь, но на сей раз Логан сильнее. По просьбе Кайлы Логан освобождает её сестру, а также всех заключенных мутантов. Все вместе они направляются к выходу. Путь им преграждает изменённый Уэйд Уилсон, детище полковника Страйкера, вобравшее в себя силы 11 мутантов и называемое «Оружием-11». Логан принимает бой, который продолжается уже на вершине градирни. На помощь Росомахе приходит его брат, Виктор. Вместе они побеждают Дэдпула, но вражда между ними не прекращается.
Полковник Страйкер предпринимает попытку стереть Росомахе память с помощью адамантиевой пули, выстрелив ему в голову. Логан теряет сознание. Затем Страйкер подходит к лежащей неподалёку раненой Кайле, прицеливается, но она успевает дотронуться до него и применить свои способности — решив не опускаться до убийства Страйкера, Кайла отправляет полковника, куда глаза глядят: «иди, пока не сотрешь ноги в кровь».
Освобожденные мутанты направляются к выходу из комплекса. Ведомые Скоттом Саммерсом, они находят выход, где их встречает профессор Чарльз Ксавьер, основатель школы для одаренных подростков.
Логан приходит в сознание и обнаруживает, что ничего не помнит. Вскоре он уходит с Острова.
В финальной сцене измотанный Страйкер идёт по дороге. Сзади подъезжает машина, его останавливают, чтобы допросить о причине смерти генерала Мансона. В сцене после титров Логан сидит в японском баре и пьёт. Девушка-бармен спрашивает у него по-японски, о чём он хочет забыть, напившись, на что Логан отвечает по-английски, что пьет не для того, чтобы забыть, а для того чтобы вспомнить. Альтернативная сцена после титров: среди развалин электростанции расчленённый Дэдпул приходит в себя.
